Карбамоилимины метилтрифторпирувата в азареакции Дильса-Альдера с циклопентадиеном

А.Ю. Аксиненко^*, И.П. Калашникова, В.Б. Соколов

Институт физиологически активных веществ Российской академии наук 142432 Черноголовка Московской обл., Северный проезд, 1; ^*e-mail: alaks@ipac.ac.ru

Ключевые слова: карбамоилимины; метилтрифторпируват; циклопентадиен; [2+4]-циклоприсоединение; азанорборнены; азабицикло[2.2.1]гептены; тетрагидроциклопента[e][1,3]оксазины

DOI: 10.18097/BMCRM00016

ВВЕДЕНИЕ

Соединения с азанорборненовым остовом представляют перспективный класс биологически активных веществ, проявляющих в зависимости от природы заместителей антиоксидантную [1], антимикробную [2], зооцидную [3] и пестицидную [4] активности. Одним из путей синтеза представителей гетероатомных бициклических соединений, а именно азабицикло[2.2.1]гепт(ен)анов (азанорборн(ен)анов), является реакция [2+4]-циклоприсоединения иминов к циклопентадиену. Обычно в реакцию Дильса-Альдера вступают нуклеофильные диены и электрофильные диенофилы, и с этой точки зрения взаимодействие электронодефицитных диенофилов – N-замещенных иминов гексафторацетона и метилтрифторпируватов с электроноизбыточными диенами – производными циклопентадиена – следует рассматривать как реакцию с «обратными электронными требованиями» [5]. Ранее на большом числе примеров изучено поведение N-замещенных иминов гексафторацетона и метилтрифторпируватов в реакции [2+4]–циклоприсоединения с циклопентадиеном и его производными, приводящей к образованию азанорборненов [6-8].

Цель настоящего исследования заключалась в установлении особенностей поведения N-карбамоилиминов метилтрифторпирувата в реакции с циклопентадиеном и доказательном декларировании строения как мажорных, так и минорных продуктов этой реакции.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Спектры ЯМР ¹H, ¹³C и ¹⁹F записывали на спектрометре Bruker DPX-200 («Bruker Daltonics», США) при частотах 200.13, 50 и 188 MHz соответственно относительно SiMe₄ (внутренний эталон) и CFCl₃ (внутренний эталон). Элементный анализ выполнен на CHNS/O элементном анализаторе Vario Micro cube («Elementar GmbH», Германия).

Общая методика синтеза метил 2-карбамоил-3-(трифторметил)-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ене-3-карбоксилатов 2a,b и метил 2-замещенных-4-(трифторметил)-4,4a,5,7a-тетрагидроциклопента[e][1,3]оксазин-4-карбоксилатов 3a,b

Раствор 2 ммоль циклопентадиена, 2 ммоль имина 1a или 1b в 10 мл CH₂Cl₂ нагревали 20 ч при 80 - 90°C в запаянной ампуле. Ампулу вскрывали, растворитель упаривали. Соединения 2a,b и 3a,b выделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент – гексан/CH₂Cl₂ (1/1).

Метил 2-(диметилкарбамоил)-3-(трифторметил)-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-3-карбоксилат 2a. Выход 54%; бесцветное масло. ¹H ЯМР (200 MГц, CDCl₃, δ): 2.39 (ддт, 1H_7b, ²J_7a/7b = 17.7 Гц, ³J_7b/4 = 7.6 Гц, ³J_7b/1 = ⁴J_7b/2 = 2.4 Гц, CH₂), 2.69 (ддт, 1H_7a, ²J_7a/7b = 17.7 Гц, ³J_7a/4 = 7.6 Гц, ³J_7a/1 = ⁴J_7a/2 = 2.4 Гц, CH₂), 2.86 (с, 6H, CH₃N), 3.34 (квартет, 1H, ³J_4/7a = ³J_4/7b = ³J_4/1 = 7.6, C(4)H), 3.81 (с, 3H, CH₃O), 5.13 (дт,1H, ⁴J_1/4 = 7.3 Гц, ³J_1/7a = ³J_1/7b = 2.4 Гц, C(1)H), 5.80 (дт, 1H, ³J_2/3 = 5.6 Гц, ³J_2/1 = ⁴J_2/4 = 2.4, C(2)H=), 6.16 (дт,1H,  ³J_3/2 = 5.6 Гц, ³J_3/4 = ⁴J_3/4 = 2.4 Гц, C(3)H=). ¹³C ЯМР (50 MГц, CDCl₃, δ): 32.8 (квартет, ³J_CF = 2.2 Гц, CHCCF₃), 36.6 (CCH₂C), 39.7 (CH₃N), 53.4 (CH₃O), 67.4 (квартет, ²J_CF = 28 Гц, CHCCF₃), 82.8 (CHN), 124.7 (квартет, ¹J_CF = 283 Гц, CF₃), 128.9 (CH=), 139.9 (CH=), 157.2 (NC=O), 170.8 (CC=O). ¹⁹F ЯМР (188.29 MГц, CDCl₃, δ): -72.9 с. R_f = 0.45, гексан/CH₂Cl₂ (1/4). Вычислено, %: C, 49.32, H, 5.17, N, 9.59. C₁₂H₁₅F₃N₂O₃. Найдено, %: C, 49.46, H, 5.36, N, 9.36.

Метил 2-(морфонил-4-илкарбонил)-3-(трифторметил)-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-3-карбоксилат 2b. Выход 48%; бесцветное масло. ¹H ЯМР (200 MГц, CDCl₃, δ): 2.40 (дддд, 1H_7b, ²J_7a/7b = 17.3 Гц, ³J_7b/4 = 7.9 Гц, ³J_7b/1 = 2.5 Гц, ⁴J_7b/2 = 1.6 Гц, CH₂), 2.40 (дддд, 1H_7b, ²J_7a/7b = 17.3 Гц, ³J_7b/4 = 7.5 Гц, ³J_7b/1 = 2.5 Гц, ⁴J_7b/2 = 1.7 Гц, CH₂), 3.33 (квартет, 1H, ³J_4/7a = ³J_4/7b = ³J_4/1 = 7.5, C(4)H), 3.34 – 3.42 (м, 4H, CH₂N), 3.59 – 3.67 (м, 4H, CH₂O), 3.82 (с, 3H, CH₃O), 5.13 (дт,1H, ⁴J_1/4 = 7.5 Гц, ³J_1/7a = ³J_1/7b = 2.1 Гц, C(1)H),  5.80 (дт, 1H, ³J_2/3 = 5.8 Гц, ³J_2/1 = ⁴J_2/4 = 2.4 C(2)H=), 6.16 (дт,1H,  ³J_3/2 = 5.8 Гц, ³J_3/4 = ⁴J_3/4 = 2.4 Гц, C(3)H=). ¹³C ЯМР (50 MГц, CDCl₃, δ): 32.7 (квартет, ³J_CF = 2.2 Гц, CHCCF₃), 39.7 (CCH₂C), 44.8 (CH₂N), 53.4 (CH₃O), 66.5 (CH₂O), 67.0 (квартет, ²J_CF = 28 Гц, CHCCF₃), 82.8 (CHN), 124.5 (квартет, ¹J_CF = 283 Гц, CF₃), 128.7 (CH=), 139.9 (CH=), 156.5 (NC=O), 170.0 (CC=O). ¹⁹F NMR (188.29 MГц, CDCl₃, δ): -74.9 с. R_f = 0.32. Вычислено, %: C, 50.30, H, 5.13, N, 8.38. C₁₄H₁₇F₃N₂O₄. Найдено, %: C, 50.44, H, 5.32, N, 8.18. R_f = 0.35, гексан/CH₂Cl₂ (1/4).

Метил 2-(диметиламино)-4-(трифторметил)-4,4a,5,7a- тетрагидроциклопента[e][1,3]оксазин-4-карбоксилат 3a (смесь изомеров). Выход 20%; бесцветное масло. ¹H ЯМР (200 MГц, CDCl₃, δ): 1.56 – 1.70 (м, 1 H, CH₂), 2.09 (дт, 0.54 H, ²J_HH = 8.8 Гц, ²J_CH = 1.5 Гц, CH₂), 2.27 (дт, 0.46 H, ²J_HH = 8.8 Гц, ²J_HH = 1.5 Гц, CH₂), 2.81 (с, 2.7 H, CH₃N), 2.84 (с, 3.0 H, CH₃N), 2.86 – 2.96 (м 1 H, CH), 3.53 – 3.59 (уш. с, 0.5 H, CH), 3.75 (с, 1.6 H, CH₃O), 3.77 – 3.81 (уш. с, 0.5 H, CH), 3.87 (с, 1.4 H, CH₃O), 4.65 – 4.77 (м, 1 H, CH), 6.19 – 6.28 (м, 0.54 H, =CH), 6.32 – 6.43 (м, 0.46 H, =CH), 6.69 – 6.80 (м, 1 H, =CH). ¹³C ЯМР (50 MГц, CDCl₃, δ): меньший изомер: 38.7 (CH₃N), 47.2 (квартет, ⁴J_CF = 1 Гц, CH₂), 51.6 (квартет, ³J_CF = 3 Гц, CHCCF₃), 53.3 (CHO), 65.5 (CH₃O), 70.6 (квартет, ²J_CF = 29 Гц, CCF₃), 123.9 (квартет, ¹J_CF = 286 Гц, CF₃), 135.1 (CH=), 139.7 (CH=), 159.7 (C=N), 168.3 (C=O); больший изомер: 38.8, 47.6 (квартет, ⁴J_CF = 1 Гц, CH₂), 53.0 (CHO), 53.1 (квартет, ³J_CF = 1.0 Гц, CHCCF₃), 64.8 (CH₃O), 71.6 (q, ²J_CF = 30 Гц, CCF₃), 124.4 (квартет, ¹J_CF = 287 Гц, CF₃), 136.3 (CH=), 140.7 (CH=), 159.9 (C=N), 167.0 (квартет, ³J_CF = 1.5 Гц, (C=O). ¹⁹F ЯМР (188.29 MГц, CDCl₃, δ): -62.7 (с, 0.46 CF₃), -64.0 (с, 0.54 CF₃). R_f = 0.18, гексан/CH₂Cl₂ (1/4).

Метил 2-(морфолин-4-ил)-4-(трифторметил)-4,4a,5,7a- тетрагидроциклопента [e][1,3]оксазин-4-карбоксилат 3b (смесь изомеров). Выход 16%; бесцветное масло. ¹H ЯМР (200 MГц, CDCl₃, δ): 1.51 – 1.66 (м, 1 H, CH₂), 2.01 (уш. д, 0.7 H, ²J_HH = 9.0 Гц, CH₂), 2.08 (уш. д, 0.3 H, ²J_CH = 8.8 Гц, CH₂), 2.97 -3.20 (м, 2.2 H, CH₂N), 3.22 -3.41 (м, 2.4 H, CH₂N), 3.49 -3.85 (м, 7.4 H, CH₂O +  CH₃O), 4.56 – 4.66 (м, 1 H, CH), 6.15 – 6.24 (м, 0.7 H, =CH), 6.29 – 6.39 (м, 0.3 H, =CH), 6.58 – 6.73 (м, 1 H, =CH). ¹⁹F ЯМР (188.29 MГц, CDCl₃, δ): -61.9 (с, 0.3 CF₃), -63.3 (с, 0.7 CF₃). R_f = 0.15, гексан/CH₂Cl₂ (1/4).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В нашей последней работе была представлена реакция N-диметил- 1a и N-морфолинил- 1b иминов метилтрифторпирувата с циклопентадиеном, в которой в качестве основных продуктов образуются азанорборнены 2a,b [9]. Однако пониженная по сравнению с другими ацилиминами реакционная способность карбамоилиминов 1a,b в реакции с циклопентадиеном потребовала длительного нагревания реакционной смеси при 80 – 90°C в замкнутом объеме. В этих условиях кроме образования азанорборненов протекала конкурентная реакция, в которой имины 1a,b реагировали как гетеродиены, а циклопентадиен как диенофил, образуя при этом тетрагидроциклопента[e][1,3]оксазины 3a,b (рис. 1). Так, ¹⁹F ЯМР спектры реакционной смесей иминов 1 с циклопентадиеном после 20 ч нагревания в запаянной ампуле показали сигналы азанорборнена 2a (58%), оксазинов 3aA (11%), 3aB (9%) и непрореагировавшего имина 1a (15%), в первом случае, и азанорборнена 2b (54%), оксазинов 3bA (12%), 3bB (10%) и непрореагировавшего имина 1b (13%), во втором случае.

После обработки реакционной смеси и последующей хроматографии на силикагеле были выделены норборнены 2a,b в индивидуальном виде, а также оксазины 3a,b в виде смеси диастереомеров. Для определения структуры соединений 2 и 3 был выполнен ряд ЯМР экспериментов, включающих двойной резонанс на ядрах ¹H, DEPT и регистрация спектров ЯМР ¹H{¹⁹F} с подавлением взаимодействия протонов с атомами фтора.

Стереохимическое отнесение сигналов атомов азанорборненов 2a,b и тетрагидроциклопента[e][1,3]оксазинов 3a,b было выполнено сравнением полученных данных со схожими замещенными норборненами [10]. Ранее были синтезированы и полностью охарактеризованы все диастереомеры норборнена со сходной структурой (на рис. 2 показаны структуры C и D – два из четырех диастереомеров), структура которых определена на основе NOE-взаимодействия между атомами фтора в трифторметильной группе и H(3), H(4), и/или H(7a) [8]. При этом  только для одного диастереомера  С, имеющего CF₃-группу в exo-положении, было определено ¹H-¹⁹F взаимодействие между атомами фтора CF₃-группы и атомами водорода метиленового мостика. В нашем случае регистрация спектров ¹H{¹⁹F} с подавлением взаимодействия протонов с атомами фтора показала очень маленькую константу спин-спинового взаимодействия (КССВ) ⁵J_HF для атомов водорода H(7a) и H(7b) со значением не более 0.1 Гц, и, как следствие, стало возможным проявление структуры ранее уширенных сигналов протонов мостика и измерение дальней КССВ ⁴J_HH. На основании этих данных можно заключить, что в реакции иминов 1a,b с циклопентадиеном образуются только изомеры 2a,b, имеющие CF₃-группу в exo-положении.

Строение тетрагидроциклопента[e][1,3]оксазинов 3a,b определяли на основании их ¹³C ЯМР спектров. Так, сигналы атома углерода метиленовой группы циклопентенового кольца соединений 3 со значениями 47.2 и 47.6 м.д. проявляются как квартеты с КССВ ⁴J_CF = 1 Гц принадлежат к метиленовым атомам одного типа и указывают на то, что альтернативную структуру тетрагидроциклопента[e][1,3]оксазинов 4a,b, которая могла бы образоваться, следует исключить на основании того, что: 1) разница химических сдвигов этих атомов углерода в гетероциклах 3 и 4 должна была бы быть больше, чем 0.4 м.д.; 2) в этом положении метилена циклопентенового кольца КССВ ⁵J_CF должна была бы быть меньше 1 Гц или отсутствовать. Представленные на рис. 1 изомеры 3A и 3B различаются положением атомов водорода у атомов углерода С(4a) и С(7a), при этом точное определение стереоконфигурации тетрагидроциклопента[e][1,3]оксазинов в настоящее время затруднено. Следует отметить, что структура тетрагидроциклопента [e][1,3]оксазина 4 (CF₃-группа вместо заместителя NR₂) была представлена в работе [11], но сведения о свойствах и ее спектральные данные отсутствуют.

Остальные спектральные характеристики соединений 2 и 3 соответствуют предложенным структурам. Сигналы атомов в спектрах ¹H и ¹⁹F ЯМР регистрируются в обычных областях, присущих представленным группам. В спектрах ¹³C ЯМР наблюдаются характерные квартеты CF₃C-атомов с химическими сдвигами 124 м.д. и КССВ ¹J_CF = 283-287 Гц для соединений 2a,b и 67 - 71 м.д. с КССВ ²J_CF = 28 - 30 Hz для соединений 3a,b.

Сигналы остальных атомов углерода азанорборненов 2a,b были отнесены следующим образом: сигналы при 32 м.д. принадлежат узловым атомам углерода CHCCF₃ поскольку имеют КССВ CSSC ³J_CF = 2.2 Гц, сигналы других узловых атомов углерода CHN наблюдаются при 82.8 м.д.; сигналы атомов метиленового мостика наблюдаются в области 36 – 40 м.д.; сигналы атомов при двойной связи цикла отнесены к NCCH = -128.9 м.д. и CCCH = -139.9 м.д.

Таким образом, в данном сообщении представлен синтез и анализ структуры азанорборненов и новых, не представленных ранее в литературе, бициклических гетероциклов - тетрагидроциклопента[e][1,3]оксазинов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

К данной статье приложены дополнительные материалы, свободно доступные в электронной версии (http://dx.doi.org/10.18097/BMCRM00016) на сайте журнала.

БЛАГОДАРНОСТИ

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 16-03-00696) и Государственного задания 2018 года (тема № 0090-2017-0023).

ЛИТЕРАТУРА

1. Gorbunova, M.N.; Anikina, L.V. (2013) Polysulfones of new structural types as perspective antioxidant agents, Eur. J. Med. Chem., 63, 655-661. DOI
2. Gorbunova, M.N.; Anikina, L.V. (2011) Synthesis and antimicrobial activity of copolymers of new structural types, Pharmaceutic. Chem. J., 45(4), 220-223. DOI
3. Krolevets, A. A. (2010) Preparation of 2-fluorophosphonyl-3,3-dialkyl-2-aza-5-norbornene zoocides by phosphonylation of O-silylcyclic hydroxylamines, Pat. Russ. RU 2394830 C1 20100720.
4. Kasper, F.; Boettger, H. 2-Acyl-3-(trichloromethyl)-2-azanorborn-5-enes (1986) Pat. Ger. (East), DD 234676 A1 19860409
5. Gilchrist T.L. (2008). Heterocyclic Chemistry, 3rd Edition, Pearson Education.
6. Sokolov, V.B.; Aksinenko, A.Yu.; Epishina, T.A.; Goreva, T.V.; Martynov I.V. (2005) Benzamidines in cyclocondensation with hexafluoroacetone and methyl trifluoropyruvate acyl- and ethoxycarbonylimines, Russ. Chem. Bull., 54(2), 472-475. DOI
7. O.V. Korenchenko, A.Yu. Aksinenko, V.B. Sokolov, A.N. Pushin., I.V. Martynov, Alkoxycarbonylimines of hexafluoroacetone in reaction of [2+4]-cycloaddition (1995) Russ. Chem. Bull., 44(9), 1740-1744. DOI
8. Gruetzmacher, H.; Roesky, H. W. (1987) Synthesis of five-membered heterocycles. Reactions of functional formamidines with alkenes, alkynes, and heterocumulenes, Chem. Ber., 120(6), 995-998. DOI
9. Aksinenko, A.Yu.; Goreva, T.V.; Epishina, T.A.; Trepalin, S.V.; Sokolov, V.B. (2017) Carbamoyl imines of methyl trifluoropyruvate in cyclocondensation and cycloaddition reactions, J. Fluor. Chem., 201, 19. DOI
10. Barhoumi-Slimi, T. M.; Essalah , K.; Sanhoury, M. A. K.; Ourevitch, M.; El Gaied, M. M. (2014) Diels–Alder reaction of β-chloro-α,β-unsaturated aldehydes with cyclopentadiene: an experimental and theoretical study, Struct. Chem., 25(3), 799–808. DOI
11. Osipov, S. N.; Kolomiets, A.F.; Fokin, A.V. (1991) [4 + 2]-Cycloaddition reactions of methyl trifluoropyruvate trifluoroacetylimine, Russ. Chem. Bull., 40(5), 1011-1014. DOI