Стероидные ингибиторы CYP17A1 – платформа для разработки новых противоопухолевых агентов

А.С. Латышева, А.Ю. Мишарин^*

Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича, 119121 Москва, ул. Погодинская, 10 стр. 8, ^*e-mail: alexander.misharin@ibmc.msk.ru

Ключевые слова: ингибиторы CYP17A1; абиратерон; галетерон; азотсодержащие стероидные производные; антипролиферативная активность; противоопухолевая активность

DOI: 10.18097/BMCRM00020

ВВЕДЕНИЕ

Поиск и разработка новых препаратов для борьбы с онкологическими заболеваниями является важнейшей задачей биомедицинской химии. В структуре смертности от онкологических заболеваний второе место занимает рак предстательной железы, характеризующийся резким повышением уровня андрогенов и гиперактивностью андрогенового рецептора.

Еще в 40-е годы прошлого века была разработана стратегия лечения рака предстательной железы, в основе которой лежит снижение уровня андрогенов в простате [1,2]. Ключевым ферментом биосинтеза андрогенов является 17α-гидроксилаза-17/20-лиаза (СYP17A1) и, естественно, что ингибиторы CYP17A1 привлекали внимание исследователей в качестве потенциальных препаратов для лечения рака предстательной железы. Первым ингибитором CYP17A1, внедренным в клиническую практику, был противогрибковый препарат кетоконазол 1 [3]. Однако низкая специфичность и широкий спектр побочных эффектов этого препарата заставили специалистов начать поиск новых, более эффективных и специфичных ингибиторов CYP17A1.

Mасштабные исследования, начатые в середине 90-х годов прошлого века, привели к созданию большой серии новых ингибиторов CYP17A1, которую принято условно подразделять на стероидные и нестероидные. Экспериментальные и клинические исследования стероидных ингибиторов CYP17A1: 17-(3-пиридил)-андроста-5,16-диен-3β-ола 2 (абиратерона) [4] и 17-(1H-бензимидазол-1-ил)-андроста-5,16-диен-3β-ола 3 (галетерона) [5] внесли существенный вклад в развитие фундаментальной онкологии. Абиратерон внедрен в клиническую практику в 2011 году в качестве препарата для лечения рака предстательной железы. Для стероидных ингибиторов CYP17A1 был разработан фармакофор [6], позволяющий предсказывать биологическую активность новых соединений. В 2012 году была определена пространственная структура комплексов CYP17A1 с абиратероном и галетероном [7]. Результаты исследований стероидных ингибиторов CYP17A1 и их использования в качестве противоопухолевых лекарственных препаратов неоднократно были обобщены в литературе ранее [8-16].

Поиск новых стероидных ингибиторов CYP17A1 продолжается в настоящее время, однако в этих исследованиях можно отметить новые тенденции. Если ранее основной целью работ был поиск наиболее эффективных и специфичных ингибиторов фермента, то в новых исследованиях основное внимание уделяется структурам, способным воздействовать сразу на несколько биологических мишеней, вовлеченных в патологический процесс. Для потенциальных лекарственных препаратов против рака предстательной железы – это в первую очередь андрогеновый рецептор, ферменты биосинтеза и метаболизма стероидов, а также компоненты регуляторных путей клеточного цикла, внутриклеточного сигналинга и апоптоза.

В данном обзоре поставлена цель обобщения результатов исследований стероидных ингибиторов CYP17A1 и структурно родственных соединений, опубликованных в последнее десятилетие. В обзоре приведены структуры 354 новых соединений и данные об их биологической активности. В силу того, что в цитируемых работах определение биологической активности проводилось в разных моделях при помощи различных методов, количественные данные в обзоре не приводятся.

При написании данного обзора нам хотелось подчеркнуть еще одну особенность разработки новых противоопухолевых препаратов на основе стероидных ингибиторов CYP17A1. Все экспериментальные исследования абиратерона и галетерона были проведены в академических и университетских лабораториях, а не в соответствующих подразделениях фармацевтических компаний. Исследования абиратерона, галетерона, их производных и аналогов внесли существенный вклад в развитие фундаментальной биомедицинской химии. Успех был достигнут не только благодаря высокопроизводительным технологиям, но и исследованиям биохимиков, химиков-синтетиков, онкологов, эндокринологов, молекулярных биологов.

1. АБИРАТЕРОН И ГАЛЕТЕРОН КАК “МУЛЬТИТАРГЕТНЫЕ” АГЕНТЫ

Абиратерон и галетерон воздействуют на целый комплекс молекулярных мишеней, задействованных в жизнедеятельности опухолевых клеток, что позволяет использовать эти соединения в качестве агентов для подавления андроген-зависимых и андроген-независимых опухолей.

Результаты многочисленных лабораторных и клинических исследований абиратерона показали, что СYP17A1 не является единственной биомишенью для этого соединения. Абиратерон ингибирует активность важнейших стероидогенных ферментов: ароматазы (CYP19), 11β-гидроксилазы (CYP11B1), альдостерон синтазы (CYP11B2), 3β-стероид-дегидрогеназы (3β-HSD), сульфотрансфераз SULT2A1, SULT2B1b и SULT1E1 [17-21]; он полностью подавляет экспрессию гена 21-гидроксилазы (CYP21A2) [22]. Прием абиратерона влияет на концентрацию глюкокортикоидов и минералокортикоидов [23], существенно влияет на профиль основных стероидов (метаболом) в организме [22].

Абиратерон в высоких концентрациях снижает уровень андрогенового рецептора и его активность [24,25], а также является умеренным антагонистом сплайс-вариантов андрогенового рецептора, характерных не только для карциномы простаты, но и для других андроген-зависимых опухолей, в том числе рака молочной железы [26] и яичников [27].

Галетерон подавляет активность CYP17A1 слабее, чем абиратерон, однако является мощным антагонистом андрогенового рецептора, его мутантных форм и альтернативных сплайс-вариантов, а также агентом, стимулирующим протеосомальную деградацию андрогенового рецептора (ARDA – andogen receptor degrading agent) [28]. Галетерон ускоряет деградацию полноразмерного рецептора (а также его мутантов, лишенных лиганд-связывающего домена), ингибируя активность USP12 (фермента системы деубиквитинилирования, который сам является также коактиватором андрогенового рецептора [29,30]).

Абиратерон и галетерон способны влиять на механизмы регуляции клеточного цикла, внутриклеточного сигналинга и апоптоза. Обработка клеток LNCaP (андроген-зависимых) и PC-3 (андроген-независимых) абиратероном вызывала снижение уровня рецепторов TGFβ I и II и белков-посредников SMAD 3 и 4, - белков, вовлеченных в сигнальные пути цитокина TGFβ [31,32]. Cигнальный путь TGFβ играет важную роль в пролиферации опухолевых клеток, росте опухоли, и, особенно, возникновении метастаз. Абиратерон активирует белок p53 – транскрипционный фактор, выполняющий функцию супрессора образования злокачественных опухолей и проапоптотического фактора для «дефектных» клеток. Абиратерон подавляет экспрессию генов анти-апоптотических факторов - сурвивина, p21 и каспазы CASP3, одновременно повышая уровень аннексина V и степень его интернализации в мембрану клетки (что является достоверным маркером апоптоза). [33]

В клетках карциномы простаты PC-3, LNCaP, CWR22Rv1 и карциномы поджелудочной железы MiaPaCa-2, S2-013, MiaPaCa-GR и MiaPaCa-GTR галетерон подавлял сигнальные пути Mnk1/2-eIF4E и NF-κB способствуя деградации киназы Mnk1. При этом наблюдалось снижение эспрессии генов Snail, Slug, N-кадгерина, виментина и MMP-2/-9, белковые продукты которых задействованы в миграции опухолевых клеток и, соответственно, в метастазировании [32-34]. Галетерон способен не только подавлять сигнальные пути, важные для роста, пролиферации и миграции опухолевых клеток, но и селективно активировать некоторые про-апоптотические факторы. Так показано, что галетерон способен повышать уровень про-апоптотических факторов Bax/Bcl2 и индуцировать апоптоз, опосредованный выходом цитохрома С в клетку [32-34]. Под действием стероидогенных ферментов и абиратерон, и галетерон подвергаются метаболическим превращениям. Основной метаболит абиратерона – 17-(3-пиридил)-андроста-4,16-диен-3-он 4 (D4A) был идентифицирован в плазме крови подопытных мышей, в плазме крови пациентов, принимавших ацетат абиратерона, и в клетках LNCaP, трансфицированных геном 3β-HSD [35]. Основной метаболит галетерона 17-(1H-бензимидазол-1-ил)-андроста-4,16-диен-3-он 5 (D4G) был идентифицирован в плазме крови подопытных мышей и клетках HEK293, трансфицированных генами стероидогенных ферментов [36].

Окисление абиратерона в D4A и галетерона в D4G происходит в присутствии 3βHSD, при этом абиратерон и галетерон, являясь конкурентными субстратами 3βHSD 1 и 2, эффективно подавляют превращение дигидроэпиандростерона в 3,17-андрост-4-ен-дион [37] (рис.1).

ОТКРЫТЬ В ПОЛНОМ РАЗМЕРЕ

Рисунок 1. Метаболизм абиратерона и галетерона.5αSR - 5α-редуктаза; 5β-редуктаза, 3βHSD - 3β – стероиддегидрогеназа

D4A 4 и D4G 5 не накапливаются в организме, а превращаются в насыщенные кетопроизводные 6, 9, 12, 15 под действием 5αSR и 5βSR, соответственно. Каждый из этих кетостероидов и в присутствии 3βHSD способен восстанавливаться до 3β- или 3α-гидроксистероида (7, 8, 10, 11 и 13, 14, 16, 17, соответственно). Таким образом, при приеме абиратерона или галетерона в каждом случае образуется по крайней мере 6 новых биологически активных соединений.

Метаболиты абиратерона и галетерона показали значительный фармакологический потенциал, а также продемонстрировали, что незначительные изменения в структуре могут привести к новым соединениям, биологическая активность которых существенно отличается от таковой для абиратерона и галетерона. В настоящее время в лабораториях по всему миру проводятся работы по направленной химической модификации структур абиратерона и галетерона с целью получения новых аналогов и производных с улучшенной биологической активностью (подход, который в современной медицинской химии принято называть “оптимизацией структуры соединений-лидеров”).

2. ПРОИЗВОДНЫЕ И АНАЛОГИ АБИРАТЕРОНА И ГАЛЕТЕРОНА

Исследование биологической активности и фармакологического потенциала метаболитов абиратерона и родственных соединений было проведено с использованием соединений 4, 6 – 11, 18 полученных встречным синтезом [35-39]. Соединения 4, 8, 9 связывались с CYP17A1 и ингибировали его активность аналогично абиратерону, а ингибиторная активность 3α-гидрокси-4-ен аналога 18 была ниже на 3 порядка [38]. Введение 6-кетогруппы существенно снижала ингибиторную активность - дикетостероид 19 слабо подавлял каталитическую активность CYP17A1 [40].

Метаболиты 4 и 9 обладали высоким сродством к андрогеновому рецептору дикого типа и мутантной форме Т877А, сродство абиратерона 2 и метаболита 8 было существенно ниже. Метаболит 9 активировал андрогеновый рецептор и стимулировал экспрессию рецептор-зависимых генов, подобно дигидротестостерону, в то время как метаболиты 8, 10, 11 не проявляли активности [35].

Метаболизм абиратерона 2 и D4А 4 с образованием 5α-H производных 6, 7, 8 вносит существенный вклад в противоопухолевую активность препарата; нежелательное превращение D4A в неактивные 5β-H производные 9, 10, 11 под действием стероид-5β-редуктазы печени подавлялось приемом дутастерида (препарата на основе 4-азапрегнена, избирательно ингибирующего этот фермент) [35,39].

В работе [41] были синтезированы и исследованы производные абиратерона 20 - 28, содержащие объемистые заместители в пиридиновом цикле.

Соединение 23 избирательно подавляло активность CYP17A1, а соединение 26 – активность CYP19, однако ингибиторная активность была невысока. Молекулярный докинг показал, что связывание ингибитора 23 в активном центре CYP17A1 существенно отличалось от связывания абиратерона. Соединения 24, 26, 28 подавляли пролиферацию и стимулировали апоптоз только в гормон-независимых клетках карциномы простаты DU-145 и PC-3 [41].

С целью поиска новых антиандрогенов в работах [42,43] был проведен синтез новых аналогов галетерона, в которых последовательно варьировались структуры заместителей в положениях 17, 16, 3, а также изменялось количество и положение двойных связей в стероидном фрагменте.

В ряду аналогов галетерона 29 - 35 не было выявлено соединений, обладающих сродством к андрогеновому рецептору, кроме того соединения 29, 30 и 35 стимулировали активность рецептора и не подавляли пролиферацию клеток LNCaP. Способность подавлять активность CYP17A1 у соединения 29 была ниже чем у галетерона в 200 раз.

Введение в молекулу галетерона заместителей в положение 16 (соединения 36-38) приводила к полной потере противоопухолевой активности.

Антипролиферативная активность соединений Антипролиферативная активность соединений 39 и 40 была существенно ниже (в 5 раз), чем активность галетерона 3 и соответствующего 3-кето-4-ен-производного 5.

Аналоги галетерона, содержащие эстрановый фрагмент вместо андростанового (41-43), слабо подавляли стимулированную дигидротестостероном активность андрогенового рецептора, но кислота 42 вызывала быструю деградацию андрогенового рецептора.

6-Замещенный имидазолид 44 эффективно подавлял стимулированную дигидротестостероном активность андрогенового рецептора, но активность этого соединения была значительно слабее, чем у 3-замещенного имидазолида 53.

В ряду 3β-замещенных производных галетерона 45-53 соединения 49 и 53 полностью блокировали активность андрогенового рецептора, соединения 45 и 46 показали высокую активность, остальные соединения были неактивными. Соединение 46 сильно ускоряло деградацию мутантного андрогенового рецептора ARV7.

Антиандрогенная и антипролиферативная активность 3α-имидазолида 55 была на порядок ниже, чем у соответствующего 3β-изомера 53.

3β-Мезилат (56) и 3β-тозилат (57) галетерона слабо подавляли пролиферацию клеток LNCaP, а оксимы имели значительную антипролиферативную активность, которая убывала в ряду 58 > 59 > 60 (активность бензилоксима 61 не исследовалась из-за низкой растворимости).

Ацилирование галетерона пиридинкарбоновыми кислотами приводило к соединениям 62-64, сильно подавляющим активность андрогенового рецептора и пролиферацию клеток LNCaP. Активность соединениния 62 соотвествовала активности галетерона. Самым сильным антиандрогеновым и антипролиферативным эффектом обладал имидазолилкарбамат 65, активность которого превосходила активность галетерона в 4 раза. Bведение заместителя в имидазольный цикл (67) или замена имидазольного цикла на триазольный (66) резко снижала активность.

В результате авторы пришли к выводу, что модификация галетерона в положении 3β- остатком имидазолкарбоновой кислоты (65) или его превращение в (4-пиридил)метиловый эфир (47) – перспективный подход к получению новых противоопухолевых препаратов с оптимизированной структурой [42,43].

3. ПРОИЗВОДНЫЕ АНДРОСТАНА, СОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОЦИКЛ ПРИ C17

В рамках программ по поиску новых противораковых агентов в нескольких лабораториях проведён синтез новых стероидных производных, в структуре которых присутствовал арил-замещенный азотистый гетероцикл (пиразоловый, пиразолиновый, оксазоловый, оксазолиновый, оксазиновый, изоксазоловый) связанный с атомом С17 стероида. По сравнению с ингибиторами CYP17 A1, разработанными ранее [8-16], эти производные, как правило, слабее подавляли активность фермента, однако многие соединения этой серии проявляли высокую антипролиферативную активность в опухолевых клетках.

В работе [44] был осуществлен синтез серии арил-замещенных стероидных пиразолинов 71-80 и проведен скрининг их биологической активности в культуре клеток карциномы кишечника (HT-29, HCT-15), легких (HOP-62, A-549), молочной железы (MCF-7) и глиобластомы (SF-295). Соединения 72, 73, 75 и 80 показали высокую токсичность для клеток HT-29 и HCT-15, а соединение 71 – в клетках MCF-7.

Стероидные производные, содержащие арил-замещенные изоксазолиновый (81-86) и оксазолиновый фрагменты (87-93), подавляли рост клеток карциномы простаты LNCaP, PC-3 и DU-145 [45].

Наибольшую антипролиферативную активность проявляли изоксазолины 81 и 85, содержащие электронодонорные заместители и оксазолин 87.

В работе [46] изучали эффекты арил-замещенных оксазолиновых производных 3β-гидроксиандрост-5-ена (94 - 100) и 3-кетоандрост-4-ена (101 – 107) на активность СYP17A1.

3β-Гидроксипроизводные не проявляли ингибирующей активности, а 3-кето-производные ингибировали активность этого фермента. Наиболее активными ингибиторами являлись кетостероиды 103 и 106, однако их активность была в 15 раз ниже активности кетоканазола. В отличие от оксазолиновых производных ни одно из оксазиновых производных (108 – 119) не обладало ингибиторными свойствами [47].

В работе [48] был проведен синтез арил-замещенных пиразолов 120-123 и пиразолинов 124-133. Синтезированные соединения исследовались в качестве ингибиторов 5αSR. Наиболее активными ингибиторами оказались соединения 121, 125 и 126 с галогенсодержащими заместителями, однако различия в ингибиторной активности были незначительными.

В работе [49] проводилось сравнительное изучение серии стероидных пиразолов, различающихся положением заместителей в гетероцикле (134-153) в качестве ингибиторов СYP17A1.

Производные 3β-гидроксиандрост-5-ена 134-138 и 144-148 не обладали ингибиторной активностью; среди производных 3-кетоандрост-4-ена активность фермента подавляли только 17β(1-цианофенил-3-пиразолил)андрост-4-ен-3-он 141 и 17β(1-п-метоксифенил-3-пиразолил)андрост-4-ен-3-он 143; активность наиболее сильного ингибитора (141) была слабее активности кетоканазола в 60 раз. Можно отметить, что соответствующие 5-пиразолил-содержащие 3-кетопроизводные 151 и 153 не являлись ингибиторами СYP17A1.

Введение двойной связи в положение 16 стероида и замена 3β-гидрокси-5-ен- фрагмента на 3-кето-4-ен- незначительно увеличивали ингибиторную активность арилзамещенных пиразолинов [50].

Среди Δ¹⁶- производных (154-173) соединения 169, 171 и 173 ингибировали активность СYP17A1, однако их активность была несопоставимо ниже, чем у незамещенных пиразолинов, исследованных ранее [11-13, 16].

В работе [51] были получены стероидные N-aцетилированные пиразолины, различающиеся конфигурацией атома С5’ в гетероцикле (174-185).

Ни одно из соединений не ингибировало активность СYP17A1; 5’S-изомеры сильнее подавляли рост клеток HeLa, MCF-7, A2780 и А431 по сравнению с соответствующими 5’R-эпимерами; 5’S-изомерные пиразолины 175 и 179 проявляли наибольший антипролиферативный эффект.

В работе [52] были синтезированы стероидные пиразолы, содержащие ароматический заместитель при N1 или N2 и метоксикарбонильный заместитель при С’5 в гетероцикле (186-215). Синтезированные соединения были тестированы на способность подавлять активность CYP17A1, 3β-HSD и 17β-HSD3. Ни одно из соединений не подавляло активность CYP17A1, но 3β-гидроксистероиды 196, 200 и 3-кетостероид 206 эффективно снижали активность 3β-HSD. Среди вышеуказанных соединений были выявлены соединения с высокой антипролиферативной активностью в трех исследованных культурах клеток: HeLa, A431 и MCF-7 (199), a также с избирательной активностью в клетках HeLa (209). Антипролиферативная активность 3β-гидроксистероидов, содержащих насыщенный цикл D, была выше, чем у соответствующих Δ¹⁶-производных.

Изомерные стероидные триазолиды 216-245, различающиеся заместителями в гетероцикле и конфигурацией атома С17, изучались в качестве ингибиторов CYP17A1 [53].

Среди исследованных соединений только 17α-изомерные триазолиды обладали ингибиторной активностью; наиболее сильными ингибиторами оказались соединения 240 и 245. Однако, ингибирующая активность 17α-триазолидов была на порядок ниже, чем у незамещенного 17β-азида 246. Изомерный 17α-азид 247 слабо ингибировал активность CYP17А1.

4. ПРОИЗВОДНЫЕ ПРЕГНАНА, СОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОЦИКЛ ПРИ C21

В работе [54] были синтезированы и исследованы 21-триазолил- и 21-имидазолил- замещенные производные 16-дегидропрегненолона 248 и 249.

Оба соединения подавляли рост клеток РС-3, MCF-7, SK-LU-1 (карцинома легкого), но антипролиферативная активность имидазолида 249 во всех клетках была выше в 3 – 8 раз. Соединение 249 подавляло экспрессию генов циклинов D1 и E1 в клетках РС-3 и MCF-7, но не влияло на экспрессию Ki-67, EAG 1, BIM и сурвивина, обладало свойствами антагониста прогестеронового рецептора, но не имело антиандрогенной активности.

Биологическая активность ацильных производных 21-триазолил- и 21-имидазолил- 16-дегидропрегненолона 250 – 269 изучалась в работах [55,56].

В ряду триазолидов эфиры 251 и 253 подавляли активность 5αSR 1 и 2; ацетат 250 обладал высокой цитотоксичностью в клетках SKLU-1; ацильные производные, содержащие остатки алициклических кислот 255-259, не обладали заметной биологической активностью.

В ряду имидазолидов эфиры, содержащие остатки алициклических кислот, эффективно подавляли активность 5α-редуктазы 2, но не связывались с 5α-редуктазой 1 и андрогеновым рецептором; наибольшей активностью обладал эфир 268. Ацетат 260 обладал наиболее сильной антипролиферативной активностью в клетках РС-3, MCF-7 и SK-LU-1.

Серия замещенных триазолил 20-кетопрегненов 270-278 была исследована на пролиферативную активность в культуре семи опухолевых клеток: PC-3, DU-145 (карцинома простаты), HCT-15, 502713 (карцинома кишечника), HEP-2 (карцинома печени), A-549 (карцинома легкого), SF-295 (глиобластома) [57].

Соединения 270, 271, 272, 274, 276, 277 показали высокую антипролиферативную активность, причем соединение 274 было наиболее активно во всех тестируемых клетках.

Исследования биологической активности и фармакологического потенциала (2-пиридил)-cодержащих производных [17(20)E]-21-норпрегнена 279-295 показали, что пиколиниденовые производные, содержащие 3β-гидрокси-5-ен- и 3-оксо-4-ен- фрагменты (279-281), эффективно ингибировали СYP17A1; активность убывала в ряду 281 > 279 > 280 [58]. Соединения 281, 283, 286 и 287 умеренно подавляли пролиферацию клеток карциномы простаты РС-3 и слабо – клеток карциномы молочной железы MCF-7 [59,60], однако соединения 279 и 282 сильно подавляли пролиферацию и вызывали апоптоз в клетках карциномы молочной железы MDA-MB-231 [61].

16-Кетоаналоги 289 и 290 подавляли активность СYP17A1 примерно с той же эффективностью, что и 16-незамещенные производные 279 и 281, и проявляли сильную токсичность в клетках миелоидного лейкоза линии K562 [62]; данные об активности в клетках карциномы простаты отсутствуют.

Высокую токсичность в клетках карциномы простаты РС-3 проявляли некоторые производные пиколинилиден-андростана, в которых атом азота был окислен до N-оксида, в частности ацетат 291. Интересно, что цитотоксичность соответствующего 3β-ацетилированного 5α,6α-эпоксида 292 была ниже в 100 раз, a соответствующего Δ⁵ стероида со свободной 3β-гидроксильной группой 293 – в 50 раз; антипролиферативная активность пиколинилиден-N-оксид-содержащих кетостероидов 294 и 295 в клетках PС-3 была умеренной и различалась незначительно [63].

Оксазолин-содержащее производное [17(20)E]-21-норпрегнена 296 ингибировало каталитическую активность СYP17A1 сильнее, чем абиратерон; замена оксазолинового фрагмента на 4,4-диметилоксазолиновый (297) снижало ингибиторную активность на порядок, а замена на бензоксазоловый (301) – на два порядка [64-66]. Производные [17(20)E]-21-норпрегнена, содержащие полярные (299 и 300) или объемистые (298) заместители в положении 4 оксазолинового цикла, не связывались с ферментом и не проявляли ингибиторной активности [40,65].

Среди аналогов оксазолина 296, различающихся структурой колец А и B, cильную ингибиторную активность проявляли 3-кето-4-ен- и секо-A- производные (302, 303). Удаление кислородсодержащей группы в положении 3, замена ее на хлор- или метоксигруппу, а также введение кетогруппы в положение 6 приводило к неактивным соединениям 305-309 [66].

Ингибиторная активность оксазолинов, а также их способность подавлять рост клеток карциномы простаты LNCaP и РС-3 снижались в ряду 296 > 303 > 302. (Таблица 1).

Закрыть окно ОТКРЫТЬ В ПОЛНОМ РАЗМЕРЕ

Таблица 1. Биологическая активность соединений 296-309.

Бензоксазол 301, слабо ингибирующий активность СYP17A1, a также его аналоги 310 – 312, не подавляющие активность фермента, тем не менее, показывали антипролиферативную активность в клетках LNCaP и РС-3, сравнимую с таковой для абиратерона и оксазолинов 296, 302, 303 [66].

5. ПРОЧИЕ СТЕРОИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ

В работе [67] были синтезированы стероидные карбаматы 313 – 319. Полученные соединения были исследованы в качестве ингибиторов CYP17A1 и роста клеток РС-3, а также лигандов андрогенового рецептора. Cоединения 313 и 318 ингибировали активность CYP17А1, соединения 317 и 319 эффективно подавляли пролиферацию клеток PC-3, карбаматный фрагмент соединений 313-319 имел сродство к андрогеновому рецептору.

В работе [68] исследовалась серия стероидных 16,17-секо-динитрилов 320-324 в качестве ингибиторов пролиферации клеток MCF-7, MDA-MB-231 (карциномы молочной железы), PC-3 и HeLa (рак шейки матки).

Соединение 323 подавляло пролиферацию клеток MCF-7 и MDA-MB-231 в субмикромолярных концентрациях. Молекулярный докинг позволил предсказать высокое сродство 16,17-секо-динитрилов к CYP17A1, ароматазе, андрогеновому рецептору, эстрогеновому рецептору α, AKR1C, 17β-HSD и/или 3β-HSD.

В работе [69] исследован антипролиферативный и антиандрогеновый эффекты новых производных андрост-4-ен-3-она, содержащих арилкарбамоильную группу при С17 (325 – 332) в клетках LNCaP. Все соединения подавляли пролиферацию клеток, стимулированную тестостероном и дигидротестостероном; наибольшую активность проявляли соединения 330 и 331; эффект этих соединений был сильнее, чем у известных антиандрогенов финастерида, флутамида и кетоканазола. Амиды 330 и 331 также проявляли антипролиферативную активность в клетках РС-3 и не обладали острой токсичностью.

Исследование биологической активности новых производных дегидроэпиандростерона 333-354 [70] показало, что эти соединения являются довольно слабыми ингибиторами 5αSR 1 и 2 и не связываются с андрогеновым рецептором.

Тем не менее, стероиды 335, 351 и 352 показали антиандрогенную активность в экспериментах in vivo, сравнимую с финастеридом, а стероиды 342, 351 и 352 эффективно подавляли рост клеток PC-3. Результаты [70] указывают на высокий фармакологический потенциал производных дегидроэпиандростерона, ацилированных остатками ароматических кислот

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Необходимо отметить, что для разработки новых противоопухолевых агентов большой интерес представляет также направленная модификация стероидных ингибиторов других ферментов стероидогенеза, таких как 5α-SR [15,16,71,72] и 17β-HSD [73-78]. Природные соединения, в частности стероиды, дают уникальную возможность создания новых библиотек потенциальных лекарств [78-81], а накопленный специалистами огромный массив знаний о структуре и активности стероидов помогает быстро и эффективно проводить скрининг этих библиотек и поиск новых соединений-лидеров.

БЛАГОДАРНОСТИ

Работа выполнена при финансовой поддержке Программы фундаментальных научных исследований государственных академий наук на 2013-2020 годы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Huggins, C. & Hodges, C. V. (1941). Studies on Prostatic Cancer. I. The Effect of Castration, of Estrogen and of Androgen Injection on Serum Phosphatases in Metastatic Carcinoma of the Prostate. Cancer Reseach, 1(4), 293-297.
2. Huggins, C, Stevens R. E., Hodges C. V. (1941). Studies on prostatic cancer: II. The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Archives of surgery. 43(2), 209–223. DOI
3. Kan, P. B.; Hirst, M. A.; Feldman, D. (1985). Inhibition of steroidogenic cytochrome P-450 enzymes in rat testis by ketoconazole and related imidazole anti-fungal drugs. Journal Steroid Biochemistry, 23(6A), 1023-1029. DOI
4. de Bono, J. S., Logothetis, C. J., Molina, A., Fizazi, K., North, S., Chu, L., et al. (2011). Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. New England Journal of Medicine, 364, 1995–2005. DOI
5. Handratta, V.D., Vasaitis, T.S., Njar, V.C.O., Gediya, L.K., Kataria, R., Chopra, P., Newman, D., Farquhar, R., Guo, Z., Qiu, Y., Brodie, A.M.H. (2005). Novel C-17-heteroaryl steroidal CYP17 inhibitors/antiandrogens: Synthesis, in vitro biological activity, pharmacokinetics, and antitumor activity in the LAPC4 human prostate cancer xenograft model. Journal of Medicinal Chemistry, 48, 2972–2984. DOI
6. Clement, O. O., Freeman, C. M., Hartmann, R. W., Handratta, V. D., Vasaitis, T. S., Brodie, A. M. H., Njar, V. C. O. (2003). Three dimensional pharmacophore modeling of human CYP17 inhibitors. Potential agents for prostate cancer therapy. Journal of Medicinal Chemistry, 46 (12), 2345–2351. DOI
7. DeVore, N. M. & Scott, E. E. (2012). Cytochrome P450 17A1 structures with prostate cancer drugs Abiraterone and TOK-001. Nature, 482(7383), 116–119. DOI
8. Njar, V. C., Brodie, A. M. (1999). Inhibitors of 17a-hydroxylase/17,20-lyase (CYP17): potential agents for the treatment of prostate cancer. Current Pharmaceutical Design, 5, 163–180.
9. Hartmann, R. W., Ehmer, P.B., Haidar, S., Hector, M., Jose, J., Klein, C. D. P., et al. (2002). Inhibition of CYP 17, a new strategy for the treatment of prostate cancer. Archiv der Pharmazie, 4, 119–128.
10. Bruno, R.D., Njar, V.C. (2007). Targeting cytochrome P450 enzymes: a new approach in anti-cancer drug development. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15(15), 5047–60. DOI
11. Baston, E., Leroux, F.R. (2007). Inhibitors of steroidal cytochrome P450 enzymes as targets for drug development. Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery, 2(1), 31–58. DOI
12. Moreira, V. M., Salvador, J. A. R, Vasaitis, T.S., Njar, V.C.O. (2008). CYP17 Inhibitors for Prostate Cancer Treatment – An Update. Current Medicinal Chemistry, 15, 868-899. DOI
13. Owen, C. P. (2009). 17α-Hydroxylase/17,20-Lyase (P45017α) Inhibitors in the Treatment of Prostate Cancer. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 9, 613-626. DOI
14. Vasaitis, T. S., Bruno, R. D., Njar, V. C. O. (2011). CYP17 inhibitors for prostate cancer therapy. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 125, 23–31. DOI
15. Salvador, J. A. R., Pinto, R. M. A., Silvestre, S. M. (2013). Steroidal 5α-reductase and 17α-hydroxylase/17,20-lyase (CYP17) inhibitors useful in the treatment of prostatic diseases. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 137, 199–222. DOI
16. Salvador, J. A. R., Moreira, V. M., Silvestre, S. M. (2012). Steroidal CYP17 Inhibitors for Prostate Cancer Treatment: From Concept to Clinic. INTECH. Chapter 12. DOI
17. Auchus, M. L., Auchus, R. J. (2012). Human steroid biosynthesis for the oncologist. Journal of Investigative Medicine, 60(2), 495-503. DOI
18. Yin, L. & Hu, Q. (2014). CYP17 inhibitors - abiraterone, C17,20-lyase inhibitors and multi-targeting agents. Nature Reviews Urology, 11, 32-42. DOI
19. Malikova, J., Brixius-Anderko, S., Udhane, S. S., Parween, S., Dick, B., Bernhardt, R., Pandey, A. V. (2017). CYP17A1 inhibitor abiraterone, an anti-prostate cancer drug, also inhibits the 21-hydroxylase activity of CYP21A2. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 174, 192-200. DOI
20. Mostaghel, E.A., Marck, B., Plymate, S., Vessella, R. L., Balk, S. P., Matsumoto, A. M., Nelson, P. S., Montgomery, R. B. (2011). Resistance to CYP17A1 inhibition with abiraterone in castration resistant prostate cancer: Induction of steroidogenesis and androgen receptor splice variants. Clinical Cancer Research, 17(18), 5913–5925. DOI
21. Yip, C. K.Y., Bansal, S., Wong, S. Y., Lau, A. J. (2018). Identification of Galeterone and Abiraterone as Inhibitors of Dehydroepiandrosterone Sulfonation Catalyzed by Human Hepatic Cytosol, SULT2A1, SULT2B1b, and SULT1E1. Drug Metabolism and Disposition. 46(4); 470-482. DOI
22. Udhane, S. S., Dick, B., Hu, Q., Hartmann, R. H., Pandey, A. V. (2016). Specificity of anti-prostate cancer CYP17A1 inhibitors on androgen biosynthesis. Biochemical and Biophysical Research Communications, 477(4), 1005-1010. DOI
23. Pia, A., Vignani, F., Attard, G., Tucc,i M., Bironzo, P., Scagliotti, G., Arlt, W., Terzolo, M. & Berruti, A. (2013). Strategies for managing ACTH dependent mineralocorticoid excess induced by abiraterone. Cancer Treatment Reviews, 39(8), 966-973. DOI
24. Richards, J., Lim, A. C., Hay, C. W., Taylor, A. E, Wingate, A., Nowakowska, K., Pezaro, C., Carreira, S., Goodall, J., Arlt, W., McEwan, I. J., de Bono, J. S., Attard, G. (2012). Interactions of abiraterone, eplerenone, and prednisolone with wild-type and mutant androgen receptor: a rationale for increasing abiraterone exposure or combining with MDV3100. Cancer Research. 72(9), 2176-2182. DOI
25. Norris, J. D., Ellison, S. J., Baker, J. G., Stagg, D. B., Wardell, S.E., Park, S., Alley, H. M., Baldi, R. M., Yllanes, A., Andreano, K. J., Stice, J. P., Lawrence, S. A., Eisner, J. R., Price, D. K., Moore, W. R., Formulag, W. D., McDonnell, D. P. (2017). Androgen receptor antagonism drives cytochrome P450 17A1 inhibitor efficacy in prostate cancer. The Journal of Clinical Investigation, 127(6), 2326-2338. DOI
26. Bonnefoi, H., Grellety, T., Tredan, O., Saghatchian, M., Dalenc, F., Mailliez, A., L'Haridon, T., Cottu, P., Abadie-Lacourtoisie, S., You, B., Mousseau, M., Dauba, J., Del Piano, F., Desmoulins, I., Coussy, F., Madranges, N., Grenier. J., Bidard, F.C., Proudhon, C., MacGrogan, G., Orsini, C., Pulido, M., Gonçalves, A. (2016). A phase II trial of abiraterone acetate plus prednisone in patients with triple-negative androgen receptor positive locally advanced or metastatic breast cancer (UCBG 12-1). Annals of Oncology, 27(5), 812-818. DOI
27. Banerjee, S., Kilburn, L., Bowen, R., Tovey, H., Hall, M., Kaye, S., Rustin, G., Gore, M., McLachlan, J., Attygalle, A., Tunariu, N., Lima, J. P., Chatfield, P., Jeffs, L., Folkerd, E., Hills, M., Perry, S., Attard, G., Dowset, M., Bliss, J. (2016). Principal results of the cancer of the ovary abiraterone trial (CORAL): A phase II study of abiraterone in patients with recurrent epithelial ovarian cancer (CRUKE/12/052). Annals of Oncology, 27(6), LBA33. DOI
28. Njar, V. C., Brodie, A. M. (2015). Discovery and development of Galeterone (TOK-001 or VN/124-1) for the treatment of all stages of prostate cancer. Journal of Medicinal Chemistry, 58(5), 2077-2087. DOI
29. Dransfield, D. T., Namdev, N., Jacoby, D. B., Ferrante, K. (2016). Correlation of galeterone-induced degradation of the androgen receptor with inhibition of a deubiquitinating enzyme. Journal of Clinical Oncology, 34(2_suppl), 345-345. DOI
30. Hupe, M. C., Offermann, A., Perabo, F., Chandhasin, C., Perner, S., Merseburger, A. S., Cronauer, M. V. (2018). Inhibitoren des Androgenrezeptor-N-Terminus’ Zielgerichtete Therapien gegen die Achillesferse verschiedener Androgenrezeptormoleküle im fortgeschrittenen Prostatakarzinom. Der Urologe, 57(2), 148–154. DOI
31. Grossebrummel, H., Peter, T., Mandelkow, R., Weiss, M., Muzzio, D., Zimmermann, U., Walther, R., Jensen, F., Knabbe, C., Zygmunt, M., Burchardt, M., Stope, M. B. (2016). Cytochrome P450 17A1 inhibitor abiraterone attenuates cellular growth of prostate cancer cells independently from androgen receptor signaling by modulation of oncogenic and apoptotic pathways. International Journal of Oncology, 48(2), 793-800. DOI
32. Kwegyir-Afful, A.K., Ramalingam, S., Purushottamachar, P., Ramamurthy, V. P., Njar, V. C. (2015). Galeterone and VNPT55 induce proteasomal degradation of AR/AR-V7, induce significant apoptosis via cytochrome c release and suppress growth of castration resistant prostate cancer xenografts in vivo. Oncotarget, 6(29), 27440-27460. DOI
33. Kwegyir-Afful, A. K., Bruno, R. D., Purushottamachar, P., Murigi, F.N., Njar, V. C. (2016). Galeterone and VNPT55 disrupt Mnk-eIF4E to inhibit prostate cancer cell migration and invasion. FEBS Journal, 283(21), 3898-3918. DOI
34. Kwegyir-Afful, A. K., Murigi, F. N., Purushottamachar, P., Ramamurthy, V. P., Martin, M. S., Njar, V. C. O. (2017). Galeterone and its analogs inhibit Mnk-eIF4E axis, synergize with gemcitabine, impede pancreatic cancer cell migration, invasion and proliferation and inhibit tumor growth in mice. Oncotarget, 8(32), 52381–402. DOI
35. Li, Z., Bishop, A. C., Alyamani, M., Garcia, J. A., Dreicer, R., Bunch, D., Liu, J., Upadhyay, S. K., Auchus, R. J., Sharifi, N. (2015). Conversion of abiraterone to D4A drives anti-tumour activity in prostate cancer. Nature, 523 (7560), 347-351. DOI
36. Alyamani, M., Li, Z., Berck, M., Li, J., Tang, J., Upadhyay, S., Auchus, R. J., Sharifi, N. (2017). Steroidogenic metabolism of galeterone reveals a diversity of biochemical activities. Cell Chemical Biology. 2017, 24(7), 1-8. DOI
37. Li, R., Evaul, K., Sharma, K. K., Chang, K. H., Yoshimoto, J., Liu, J., Auchus, R. J., Sharifi, N. (2012). Abiraterone Inhibits 3β-Hydroxysteroid Dehydrogenase: A Rationale for Increasing Drug Exposure in Castration-Resistant Prostate Cancer, Clinical Cancer Research, 18, 3571–3579. DOI
38. Garrido, M., Peng, H. M., Yoshimoto, F. K., Upadhyay, S.K., Bratoeff, E., Auchus, R. J. (2014). A-ring modified steroidal azoles retaining similar potent and slowly reversible CYP17A1 inhibition as abiraterone. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 143, 1–10. DOI
39. Li, Z., Alyamani, M., Li, J., Rogacki, K., Abazeed, M., Upadhyay, S. K., Balk, S. P., Taplin, M.-E., Auchus, R. J., Sharifi, N. (2016). Redirecting abiraterone metabolism to fine tune prostate cancer anti-androgen therapy. Nature, 533(7604), 547-551. DOI
40. Kostin, V. A., Zolottsev, V. A., Kuzikov, A. V., Masamrekh, R. A., Shumyantseva, V. V., Veselovsky, A. V., Stulov, S. V., Novikov, R. A., Timofeev, V. P., Misharin, A. Y. (2016). Oxazolinyl derivatives of [17(20)E]-21-norpregnene differing in the structure of A and B rings. Facile synthesis and inhibition of CYP17A1 catalytic activity. Steroids, 115, 114–122. DOI
41. Brossard, D., Zhang, Y., Haider, S. H., Sgobba, M., Khalid, M., Legay, R., Duterque-Coquillaud, M., Galera, P., Rault, S., Dallemagne, P., Moslemi, S., El Kihel, S. (2013). N-substituted Piperazinopyridylsteroid Derivatives as Abiraterone Analogues Inhibit Growth and Induce Pro-apoptosis in Human Hormone-independent Prostate Cancer Cell Lines. Chemical Biology & Drug Design, 82(5), 620–629. DOI
42. Purushottamachar, P., Godbole, A. M., Gediya, L. K., Martin, M. S., Vasaitis, T. S., Kwegyir-Afful, A. K., Ramalingam, S., Ates-Alagoz, Z., Njar, V. C. O. (2013). Systematic Structure Modifications of Multitarget Prostate Cancer Drug Candidate Galeterone To Produce Novel Androgen Receptor Down-Regulating Agents as an Approach to Treatment of Advanced Prostate Cancer. Journal of Мedicinal Сhemistry, 56(12), 4880-4898. DOI
43. Purushottamachar, P., Kwegyir-Afful, A. K., Martin, M. S., Ramamurthy, S., Ramalingam, S., Njar, V. C. O. (2016). Identification of Novel Steroidal Androgen Receptor Degrading Agents Inspired by Galeterone 3β-Imidazole Carbamate. ACS Мedicinal Сhemistry Letters, 7(7), 708-713. DOI
44. Banday, A. H., Mira, B. P., Khazir, J., Suri, K. A., Kumar, H. M. S. (2010). Studies on novel D-ring substituted steroidal pyrazolines as potential anticancer agents. Steroids, 75(12), 805-809. DOI
45. Banday, A. H., Akram, S. M. M., Parveen, R., Bashir, N. (2014). Design and synthesis of D-ring steroidal isoxazolines and oxazolines as potential antiproliferative agents against LNCaP, PC-3 and DU-145 cells. Steroids, 87, 93-98. DOI
46. Ondre, D., Wolfling, J., Toth, I., Szecsi, M., Julesz, J., Schneider, G. (2009). Steroselective synthesis of some steroidal oxazolines, as novel potential inhibitors of 17α-hydroxylase-C17,20-lyase. Steroids, 74(13-14), 1025–1032. DOI
47. Wolfling, J., Oravecz, E. A., Ondre, D., Mernyak, E., Schneider, G., Toth, I., Szecsi, M., Julesz, J. (2006). Stereoselective synthesis of some 17beta-dihydrooxazinyl steroids, as novel presumed inhibitors of 17α-hydroxylase-C17,20-lyase., Steroids, 71(9), 809–816. DOI
48. Banday, A. H., Shameem, S. A., Jeelani, S. (2014). Steroidal pyrazolines and pyrazoles as potential 5a-reductase inhibitors: Synthesis and biological evaluation. Steroids, 92, 13–19. DOI
49. Ivanyi, Z., Wolfling, J., Gorbe, T., Szecsi, M., Wittmann, T., Schneider, G. (2010). Synthesis of regioisomeric 17β-N-phenylpyrazolyl steroid derivatives and their inhibitory effect on 17α-hydroxylase/C17,20-lyase. Steroids, 75(6), 450–456. DOI
50. Ivanyi, Z., Szabo, N., Huber, J., Wolfling, J., Zupko, I., Szecsi, M., Wittmann, T., Schneider, G. (2012). Synthesis of D-ring-substituted (5’R)- and (5’S)-17β-pyrazolinylandrostene epimers and comparison of their potential anticancer activities. Steroids, 77(5), 566-574. DOI
51. Ivanyi, Z., Szabo, N., Wolfling, J., Szecsi, M., Julesz, J., Schneider, G. (2012). Novel series of 17β-pyrazolylandrosta-5,16-diene derivatives and their inhibitory effect on 17α-hydroxylase/C17,20-lyase. Steroids, 77(11), 1152-1159. DOI
52. Szabo, N., Ivanyi, Z., Szecsi, M., Julesz, J., Mernyak, E., Huber, J., Wolfling, J., Minorics, R., Zupko, I., Schneider, G. (2015). Synthesis of methoxycarbonylpyrazolylandrostene derivatives, and their potential inhibitory effect on androgen biosynthesis and cell proliferation. Steroids, 98, 143–152. DOI
53. Kiss, A., Herman, B. E., Gorbe, T., Mernyak, E., Molnar, B., Wolfling, J., Szecsi, M., Schneider, J. (2018). Synthesis of novel 17-triazolyl-androst-5-en-3-ol epimers via Cu(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition and their inhibitory effect on 17α-hydroxylase/C17,20-lyase. Steroids. DOI
54. Silva-Ortiza, A. V., Bratoeff, E., Ramírez-Apan, M. T., García-Becerra, R., Ordaz-Rosado, D., Noyola-Martínez, N., Castillo-Bocanegra, R., Barrera, D. (2016). Synthesis and biological activity of two pregnane derivatives with a triazole or imidazole ring at C-21. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 159, 8–18. DOI
55. Silva-Ortiz, A. V., Bratoeff, E., Ramírez-Apan, T., Heuze, Y., Sánchez, A., Soriano, J., Cabeza, M., (2015). Synthesis and activity of novel 16-dehydropregnenolone acetate derivatives as inhibitors of type 1 5α-reductase and on cancer cell line SK-LU-1. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 23(24), 7535-7542. DOI
56. Silva-Ortiz, A. V., Bratoeff, E., Ramírez-Apan, T., Heuze, Y., A., Soriano, J., Moreno, I., Bravo, M., Bautista, L., Cabeza, M. (2017). Synthesis of new derivatives of 21-imidazolyl-16-dehydropregnenolone as inhibitors of 5α-reductase 2 and with cytotoxic activity in cancer cells. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 25(5), 1600-1607. DOI
57. Banday, A. H., Shameen, S. A., Gupta, B. D., Kumar, H. M. S. (2010). D-ring substituted 1,2,3-triazolyl 20-keto pregnenanes as potential anticancer agents: Synthesis and biological evaluation. Steroids, 75(12), 801-804. DOI
58. Szabó, N., Ajduković, J. J., Djurendić, E. A., Sakač, M. N., Ignáth, I., Gardi, J., Mahmoud, G., Klisurić, O. R., Jovanović-Šanta, S., Penov Gaši, K. M., Szécsi, M. (2015). Determination of 17α-hydroxylase-C17,20-lyase (P450 17α) enzyme activities and their inhibition by selected steroidal picolyl and picolinylidene compounds. Acta Biologica Hungarica, 66(1), 41–51. DOI
59. Djurendic, E., Ajducovic, J. J., Sakac, M., Csanadi, J., Kojic, V., Bogdanovic, G., Penov Gasi, K. (2012). Synthesis and cytotoxic activity of some 17-picolyl and 17-picolinylidene androstane derivatives. European journal of medicinal chemistry, 54, 784-792. DOI
60. Ajducovic, J. J., Djurendic, E., Petri, E. T., Klisuric, O., Celic, A., Sakac, M., Jakimov, D., Penov Gasi, K. (2013). 17(E)-Picolinylidene androstane derivatives as potential inhibitors of prostate cancer cell growth: Antiproliferative activity and molecular docking studies. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 21(23), 7257–7266. DOI
61. Jakimov, D. S., Kojic, V. V., Aleksic, L. D., Bogdanovic, G. M., Ajdukovic, J. J., Djurendic, E. A., Penov Gaši, K. M., Sakac, M. N., Jovanović-Šanta, S. S. (2015). Androstane derivatives induce apoptotic death in MDA-MB-231 breast cancer cells. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 23(22), 7189–7198. DOI
62. Gasi, K, M, Djurendic-Brenesel, M., Djurendic, E., Sakac, M., Csanadi, J., Daljev, J., et al. (2007). Synthesis and biological evaluation of some 17-picolyl and 17-picolinylidene androst-5-ene derivatives. Steroids, 72(1), 31–40. DOI
63. Djurendic, E., Daljev, J., Sakac, M., Csanadi, J., Jovanovic-Santa, S., Andric, S., Klisuric, O., Kojic, V., Bogdanovic, G., Djurendic-Brenesel, M., Novakovic, S., Penov Gasi, K. (2008). Synthesis of some epoxy and/or N-oxy 17-picolyl and 17-picolinylidene androst-5-ene derivatives and evaluation of their biological activity. Steroids; 73(1), 129–138. DOI
64. Kuzikov, A. V., Dugin, N. O., Stulov, S. V., Shcherbinin, D. S., Zharkova, M. S., et al. (2014). Novel oxazolinyl derivatives of pregna-5,17(20)-diene as 17a-hydroxylase/17,20-lyase (CYP17A1) inhibitors, Steroids, 88, 66–71. DOI
65. Stulov, S. V., Dugin, N. O., Zharkova, M. S., Shcherbinin, D. S., Kuzikov, A. V., Shumantseva V. V., Misharin, A. Yu., Veselovsky, A. V. (2015). Interaction of Novel Oxazoline Derivatives of 17(20)E-pregna-5,17(20)-Diene with Cytochrome P450 17A1 Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry, 9(2), 114–120. DOI
66. Zolottsev, V. A., Tkachev, Y. V., Latysheva, A. S., Kostin, V. A., Novikov, R. A., Timofeev, V. P., Morozevich, G. E., Kuzikov, A. V., Shumyantseva, V. V., Misharin, A. Y. (2018). Comparison of [17(20)E]-21-Norpregnene oxazolinyl and benzoxazolyl derivatives as inhibitors of CYP17A1 activity and prostate carcinoma cells growth. Steroids, 129, 24–34. DOI
67. Moreira, V. M. A., Vasaitis, T. S., Guo, Z., Njar, V. C. O, Salvador, J. A. R. (2008). Synthesis of Novel C17 Steroidal Carbamates. Studies on CYP17 Action, Androgen Receptor Binding and Function, and Prostate Cancer Cell Growth. Steroids, 73(12), 1217-1227. DOI
68. Nikolić, A. R., Petri, E. T., Klisurić, O. R., Ćelić, A. S., Jakimov, D. S., Djurendić, E. A., Penov Gaši, K. M., Sakač, M. N. (2015). Synthesis and anticancer cell potential of steroidal 16,17-seco-16,17a-dinitriles: Identification of a selective inhibitor of hormone-independent breast cancer cells. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 23(4), 703-711. DOI
69. Cortes-Benítez, F., Cabeza, M., Ramírez-Apan, M. T., Alvarez-Manrique, B., Bratoeff, E. (2016). Synthesis of 17β-N-arylcarbamoylandrost-4-en-3-one derivatives and their anti-proliferative effect on human androgen-sensitive LNCaP cell line. European Journal of Medicinal Chemistry, 121, 737-746. DOI
70. Bratoeff, E., Garrido, M., Ramírez-Apan, M. T., Heuze, M., Sanchez, A., Soriano, J., Cabeza, M. (2014). Effect of dehydroepiandrosterone derivatives on the activity of 5α-reductase isoenzymes and on cancer cell line PC-3. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 22(21), 6233-6241. DOI
71. Aggarwal, S., Thareja, S., Verma, A., Bhardwaj, T. R., Kumar, M. (2010). An overview on 5α-reductase inhibitors. Steroids, 75(2), 109-153. DOI
72. Schmidt, L. J., Tindall, D. J. (2011). Steroid 5α-reductase inhibitors targeting BPH and prostate cancer. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 125(1-2), 32–38. DOI
73. Vihko, P., Herrala, A., Harkonen, P., Isomaa, V., Kaija, H., Kurkela, R., Pulkka, A. (2006). Control of cell proliferation by steroids: the role of 17HSDs. Molecular and Cellular Endocrinology, 248(1-2), 141-148. DOI
74. Day, J., Tutill, H., Purohit, A., Reed, M. (2008). Design and validation of specific inhibitors of 17{beta}-hydroxysteroid dehydrogenases for therapeutic application in breast and prostate cancer, and in endometriosis. Endocrine-Related Cancer, 15(3), 665-692. DOI
75. Poirier, D. (2003). Inhibitors of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenases. Current Medicinal Chemistry, 10(6), 453-77.
76. Poirier, D. (2009). Advances in Development of Inhibitors of 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenases. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 9, 642-60. DOI
77. Poirier, D. (2010). 17beta-Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors: a patent review. Expert Opinion on Therapeutic Patents, 20(9), 1123-1145. DOI
78. Jegham, H., Maltais, R., Roy, J., Doillon, C., Poirier, D. (2012). Biological evaluation of a new family of aminosteroids that display a selective toxicity for various malignant cell lines. Anticancer Drugs, 23(8), 803–814. DOI
79. Maltais, R., Tremblay, M. R., Ciobanu, L. C., Poirier, D. (2004). Steroids and combinatorial chemistry. Journal of Combinatorial Chemistry, 6(4), 443-456. DOI
80. Poirier, D. (2008). New cancer drugs targeting the biosynthesis of estrogens and androgens. Drug Development Research, 69(6), 304-318. DOI
81. Frank, E., Schneider, G. (2013). Synthesis of sex hormone-derived modified steroids possessing antiproliferative activity. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 301– 315. DOI