Аэрогели на основе SiO₂, модифицированные ковалентно связанными ароматическими кислотами, как потенциальные системы доставки
лекарственных препаратов

C.А. Лермонтов^1*, Н. А. Сипягина¹, А.Н. Малкова¹, А.Е. Баранчиков², В.К. Иванов², Х.Э. Ёров²

¹Институт физиологически активных веществ Российской академии наук 142432 Черноголовка Московской обл., Северный проезд, 1; ^*e-mail: lermontov52@yandex.ru
²Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова Российской академии наук, 119991, Ленинский пр., 31

Ключевые слова: аэрогели; сверхкритическая сушка; модификация поверхности

DOI: 10.18097/BMCRM00037

ВВЕДЕНИЕ

Аэрогели представляют собой уникальные мезопористые материалы с размером пор 2-50 нм. Для аэрогелей характерна высокая пористость (до 99%), низкая плотность, высокая удельная площадь поверхности (до 1000 м²/г и более) и низкая теплопроводность [1]. Получение аэрогелей основано на золь-гель методе и включает в себя несколько стадий: синтез золя (коллоидного раствора с равномерно распределенными коллоидными частицами), гелирование золя и сверхкритическая сушка, при которой жидкость беспрепятственно удаляется из пор геля, не разрушая их. Благодаря наличию уникальных свойств, аэрогели могут найти применение в качестве высокоэффективных тепло- и звукоизоляторов, сорбентов, катализаторов, лекарственных препаратов, в Черенковских детекторах [2-5].

Ранее были предприняты попытки использования аэрогелей в качестве сорбентов для лекарственных препаратов, и было показано, что скорость выделения лекарства из аэрогельной матрицы связана с гидрофобностью матрицы [6]. Мы решили исследовать выделение органических препаратов, ковалентно связанных с аэрогельной матрицей, с целью использования аэрогелей в качестве потенциальных систем доставки лекарственных препаратов (drug delivery system, DDS).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3-аминопропилтриметоксисилан (АПТМС, 95%), изопропанол (ИПС, 99.5+%), HF (40% раствор), тетраметоксисилан (ТМОС, 99%), метил бензоат (99%), метил салицилат (99%) применяли без дополнительной очистки (все реактивы «Acros», США)

Величины удельной площади поверхности аэрогелей определяли методом низкотемпературной адсорбции азота с использованием анализатора АТХ–06 («КАТАКОН», Россия) с применением модели Брюнауэра-Эммета-Теллера (БЭТ) по 6 точкам. Перед измерениями проводили дегазацию образцов в токе сухого гелия при 200°С в течение 30 мин.

ИК-спектры регистрировали с использованием спектрометра Perkin Elmer (США) в диапазоне волн 4000–350 см^–1 (таблетки KBr, содержание образца 0.25–0.5 мас. %).

ВЭЖХ проводилась на приборе Миллихром А-02 («ЭкоНова», Россия), колонка ProntoSIL 120-5C18 AQ, 2×75 мм, 5 мкм.

Методика получения аэрогелей

1. Получение мономеров

1.1 Синтез бензоат-модифицированного АПТМС (1)

2.15 г (0.012 моль) АПТМС и 1.63 г (0.012 моль) метилбензоата поместили в стальной автоклав и нагревали 14 ч при температуре 120°C. Желтоватый полученный продукт затем упаривалили (30°C и 0.0067 МПа) для удаления выделившегося в ходе реакции метанола.

1.2  Синтез салицилат-модифицированного АПТМС (2)

Мономер был получен по методике, описанной для бензоат-замещенного мономера.

2. Получение гелей

2.1 Получение гелей, модифицированных бензоатом (1)

1.54 г (0.010 моль) ТМОС и 0.717 г (0.0025 моль) АПТМС 1 растворили в 2.28 г (0.038 моль) изопропилового спирта, охлаждали с помощью ледяной бани, затем добавляли раствор 0.063 г (0.00126 моль) HF (40%) в 0.91  г (0.0505 моль) воды и перемешивали в течение нескольких секунд. Полученные золи (3-5 мл) переносили в цилиндрические полипропиленовые контейнеры. Гелирование происходило в течение 10 с. Далее гели выдерживали при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего промывали изопропанолом один раз в сутки в течение 5 дней.

2.2 Получение гелей, модифицированных салицилатом (2)

Гели были получены по методике, описанной для бензоата.

3. Сверхкритическая сушка

Сверхкритическую сушку в CO₂ проводили в установке, состоящей из насоса высокого давления для CO₂ – Supercritical 24 («SSI», США), стального реактора емкостью 50 мл и регулятора обратного давления BPR («Waters», США). Образец промывали жидким CO₂ в течение 2 ч при температуре 20°C и давлении 15 MПа, затем повышали температуру в реакторе до 50°C и промывали образец сверхкритическим CO₂ (15 MПа) в течение 2–2.5 ч. Затем постепенно снижали давление в нагретом автоклаве до атмосферного, автоклав охлаждали до комнатной температуры и вскрывали.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

С целью получения перспективных лекарственных препаратов пролонгированного действия были синтезированы аэрогели на основе SiO₂, содержащие ковалентно связанные бензойную и салициловую кислоты по схеме, приведенной на рисунке 1.

Внешний вид аэрогелей приведен на рисунке 2.

Полученные материалы, а также промежуточные соединения были охарактеризованы методами низкотемпературной адсорбции азота и ИК-спектроскопии. Удельная площадь поверхности аэрогелей, модифицированных бензойной кислотой, составила 170 м²/г, а для образцов, модифицированных салициловой кислотой, - 220 м²/г.

Наличие амидной связи в обоих аэрогелях подтверждается данными ИК-спектроскопии. Так, для образца, содержащего бензойную кислоту, полосы амидной связи проявлялись при 1636 см^-1 и 1568 см^-1; для образца, содержащего салициловую кислоту, аналогичные полосы проявлялись при 1618 см^-1 и 1544 см^-1.

При выдерживании полученных образцов аэрогелей в водно-изопропанольном растворе в течение 24 ч при температуре 37°С не происходит выделения в растворитель свободных бензойной и салициловой кислот, а также их производных. Это дает основание считать, что на основе аэрогелей с ковалентно связанными биологически активными соединениями удастся получить лекарства пролонгированного действия – расщепление амидной связи будет происходить только под действием кислоты и непосредственно в организме. Для проверки этого предположения мы обработали аэрогель, содержащий ковалентно связанную бензойную кислоту, 0.5% раствором HCl (аналог желудочного сока) в водно-изопропанольном растворе при 37°С и нашли, что после 15 ч выдерживания в растворе хроматографически обнаруживается свободная бензойная кислота в количестве 5% от содержания в аэрогеле. Альтернативный вариант иммобилизации лекарственных препаратов на функциональных аэрогелях может состоять в замене амидной связи на более лабильную сложноэфирную RC(O)–O–CH₂, которая будет легче подвергаться гидролизу в физиологических средах организма.

БЛАГОДАРНОСТИ

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского Научного Фонда (грант 14-13-01150, синтез и изучение характеристик полученных аэрогелей), испытания гидролитической устойчивости проводились в рамках Государственного задания 2018 года (тема № 0090-2014-0005).

ЛИТЕРАТУРА

1. Husing, N., & Schubert, U. (2005). Aerogels. In Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry (pp. 748–769). Weinheim, Germany: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. DOI
2. Wittwer, V. (1992). Development of aerogel windows. Journal of Non-Crystalline Solids, 145(C), 233–236. DOI
3. Alexa, L. C., Huber, G. M., Lolos, G. J., Farzanpay, F., Garibaldi, F., Jodice, M., Leone, A., Perrino, R., Papandreou, Z., Humphrey, D. L., Ulmer, P., DeLeo, R. (1995). Empirical tests and model of a silica aerogel Cherenkov detector for CEBAF. Nuclear Inst. and Methods in Physics Research, A, 365(2–3), 299–307. DOI
4. Reynolds, J. G., Coronado, P. R., & Hrubesh, L. W. (2001). Hydrophobic aerogels for oil-spill clean up - Synthesis and characterization. Journal of Non-Crystalline Solids, 292(1–3), 127–137. DOI
5. Teichner, S. J., Nicolaon, G. A., Vicarini, M. A., & Gardes, G. E. E. (1976). Inorganic oxide aerogels. Advances in Colloid and Interface Science, 5(3), 245–273. DOI
6. I. Smirnova, S. Suttiruengwong, M. Seiler, W. Arlt, Dissolution Rate Enhancement by Adsorption of Poorly Soluble Drugs on Hydrophilic Silica Aerogels, Pharm. Dev. Technol. 9 (2005) 443–452. DOI