Обобщённая модель предсказания константы ингибирования мускариновых холинорецепторов M1-M5

##plugins.themes.bootstrap3.article.sidebar##

pdf html html (English) Supplementary (English)
Опубликован: Sep 30, 2020
DOI: https://doi.org/10.18097/BMCRM00129
Ключевые слова:
QSAR; молекулярная динамика; вычислительные методы; докинг; конкурентное ингибирование; ингибиторы; мускариновые ацетилхолиновые рецепторы

##plugins.themes.bootstrap3.article.main##

А.В. Микурова
Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича, 119121, Москва, ул. Погодинская, 10
В.С. Скворцов
Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича, 119121, Москва, ул. Погодинская, 10; Институт физиологически активных веществ, 142432, Московская область, Черноголовка, Северный проезд, 1
В.В. Григорьев
Институт физиологически активных веществ, 142432, Московская область, Черноголовка, Северный проезд, 1

Аннотация

Показана возможность создания общей предсказательной модели для оценки значения константы ингибирования (Ki) ацетилхолиновых мускариновых рецепторов человека М1-М5 потенциальными лигандами. В работе использованы сведения о трехмерной структуре М1, M2, M4 и М5 рецепторов человека, а также модель М3 рецептора, построенная по гомологии на основе структуры М3 рецептора крысы. При конструировании набора комплексов известных ингибиторов с рецептором средствами молекулярного докинга было использовано дополнительное условие при отборе вариантов – совпадение положения в пространстве 4 формакофорных точек ингибитора и тиотропия, для которого положение в кристаллической структуре известно. Всего для пяти рецепторов было отобрано 199 комплексов с известными значениями Ki. На основании данных, полученных в ходе симуляции молекулярной динамики этих комплексов, с использованием методов MM-PBSA/MM-GBSA рассчитаны покомпонентно их энергетические характеристики, которые были использованы в качестве независимых переменных для построения уравнений линейной регрессии для предсказания величины pKi. R2 предсказания для обобщённого уравнения составил 0.7, а средняя ошибка предсказания – 0.55 логарифмической единицы при ширине диапазона значений pKi в 4.7 единицы.

##plugins.themes.bootstrap3.article.details##

Как цитировать
Микурова A., Скворцов V., & Григорьев V. (2020). Обобщённая модель предсказания константы ингибирования мускариновых холинорецепторов M1-M5. Biomedical Chemistry: Research and Methods, 3(3), e00129. https://doi.org/10.18097/BMCRM00129
Выпуск
Том 3 № 3 (2020)
Раздел
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Библиографические ссылки

  1. Eglen, R. M. (2006). Muscarinic receptor subtypes in neuronal and non-neuronal cholinergic function. Autonomic and Autacoid Pharmacology, 26(3), 219-233. DOI
  2. Langmead, C. J., Watson, J., & Reavill, C. (2008). Muscarinic acetylcholine receptors as CNS drug targets. Pharmacology & therapeutics, 117(2), 232-243. DOI
  3. Freedman, S. B., Dawson, G. R., Iversen, L. L., Baker, R., & Hargreaves, R. J. (1993). The design of novel muscarinic partial agonists that have functional selectivity in pharmacological preparations in vitro and reduced side-effect profile in vivo. Life sciences, 52(5-6), 489-495. DOI
  4. Mikurova, A., Skvortsov, V., & Raevsky, O. (2018). Computational Evaluation of Selectivity of Inhibition of Muscarinic Receptors M1-M4. Biomedical Chemistry: Research and Methods, 1(3), e00072. DOI
  5. Berman, H. M., Westbrook, J., Feng, Z., Gilliland, G., Bhat, T. N., Weissig, H., ... & Bourne, P. E. (2000). The protein data bank. Nucleic acids research, 28(1), 235-242. DOI
  6. Vuckovic, Z., Gentry, P. R., Berizzi, A. E., Hirata, K., Varghese, S., Thompson, G., van der Westhuizen, E.T., Burger, W.A.C., Rahmani, R., Valant, C., Langmead, C.J., Lindsley, C.W., Baell, J.B., Tobin, A.B., Sexton, P.M., Christopoulos, A., Thal D.M. (2019). Crystal structure of the M5 muscarinic acetylcholine receptor. Proceedings of the National Academy of Sciences, 116(51), 26001-26007. DOI
  7. Thal, D. M., Sun, B., Feng, D., Nawaratne, V., Leach, K., Felder, C. C., ... & Kobilka, T. S. (2016). Crystal structures of the M1 and M4 muscarinic acetylcholine receptors. Nature, 531(7594), 335. DOI
  8. Haga, K., Kruse, A. C., Asada, H., Yurugi-Kobayashi, T., Shiroishi, M., Zhang, C., ... & Kobayashi, T. (2012). Structure of the human M2 muscarinic acetylcholine receptor bound to an antagonist. Nature, 482(7386), 547. DOI
  9. Kruse, A. C., Hu, J., Pan, A. C., Arlow, D. H., Rosenbaum, D. M., Rosemond, E., ... & Shaw, D. E. (2012). Structure and dynamics of the M3 muscarinic acetylcholine receptor. Nature, 482(7386), 552. DOI
  10. SYBYL-Х 2.1. Certara, Princeton, NJ, USA.
  11. Dei, S., Bellucci, C., Buccioni, M., Ferraroni, M., Guandalini, L., Manetti, D., ... & Romanelli, M. N. (2007). Synthesis, affinity profile, and functional activity of muscarinic antagonists with a 1-methyl-2-(2, 2-alkylaryl-1, 3-oxathiolan-5-yl) pyrrolidine structure. Journal of medicinal chemistry, 50(6), 1409-1413. DOI
  12. Peretto, I., Forlani, R., Fossati, C., Giardina, G. A., Giardini, A., Guala, M., ... & Raveglia, L. F. (2007). Discovery of diaryl imidazolidin-2-one derivatives, a novel class of muscarinic M3 selective antagonists (Part 1). Journal of medicinal chemistry, 50(7), 1571-1583. DOI
  13. Peretto, I., Fossati, C., Giardina, G. A., Giardini, A., Guala, M., La Porta, E., ... & Santoro, E. (2007). Discovery of diaryl imidazolidin-2-one derivatives, a novel class of muscarinic M3 selective antagonists (Part 2). Journal of medicinal chemistry, 50(7), 1693-1697. DOI
  14. Scapecchi, S., Marucci, G., Matucci, R., Angeli, P., Bellucci, C., Buccioni, M., ... & Teodori, E. (2001). Structure–activity relationships in 2, 2-diphenyl-2-ethylthioacetic acid esters: unexpected agonistic activity in a series of muscarinic antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry, 9(5), 1165-1174. DOI
  15. Kuntz, I. D., Blaney, J. M., Oatley, S. J., Langridge, R., & Ferrin, T. E. (1982). A geometric approach to macromolecule-ligand interactions. Journal of molecular biology, 161(2), 269-288. DOI
  16. Case, D. A., Cheatham, T. E., Darden, T., Gohlke, H., Luo, R., Merz, K. M., ... & Woods, R. J. (2005). The Amber biomolecular simulation programs. Journal of computational chemistry, 26(16), 1668-1688. DOI
  17. Massova, I., & Kollman, P. A. (2000). Combined molecular mechanical and continuum solvent approach (MM-PBSA/GBSA) to predict ligand binding. Perspectives in drug discovery and design, 18(1), 113-135. DOI
  18. Federal Research Center Computer Science and Control of Russian Academy of Sciences [Electronic resource]: site. - Moscow: FRC CS RAS.- URL: http://hhpcc.frccsc.ru (application date: 03/09/2020)