Влияние связывания гелданамицина с HSP90 на сайт фосфорилирования THR90

##plugins.themes.bootstrap3.article.sidebar##

pdf html html (English)
Опубликован: Sep 30, 2021
DOI: https://doi.org/10.18097/BMCRM00145
Ключевые слова:
RIN; сеть взаимодействия аминокислотных остатков; молекулярная динамика; рак простаты; шаперон HSP90

##plugins.themes.bootstrap3.article.main##

К.А. Щербаков
Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича, 119121, Москва, ул. Погодинская, 10
Д.С. Щербинин
Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича, 119121, Москва, ул. Погодинская, 10
А.В. Веселовский
Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича, 119121, Москва, ул. Погодинская, 10

Аннотация

Рак предстательной железы (РПЖ) является гормон-зависимым, в его развитии активно участвует андрогеновый рецептор (AR), выполняющий роль фактора транскрипции. В неактивном состоянии в цитозоле AR находится в комплексе с белком теплового шока HSP90 и рядом других белков. Взаимодействие с агонистом приводит к конформационным изменениям в AR, в результате чего комплекс AR с шаперонами распадается и AR транспортируется в ядро. Недавно было обнаружено, что для диссоциации комплекса шаперона HSP90 и AR необходимо фосфорилирование остатка Thr-90 N-концевого домена HSP90. В данной работе методами молекулярного моделирования исследовано влияние ингибитора HSP90 гелданамицина, взаимодействующего с АТР-связывающим сайтом, на сайт фосфорилирования Thr90. Было показано, что связывание ингибитора не сильно влияет на размер и подвижность аминокислотных остатков полости около Thr90. Предполагается, что связывание ингибитора с HSP90 не приводит к изменению структуры белка и не может влиять на его фосфорилирование, что отчасти может объяснить невысокую эффективность такого типа препаратов в химиотерапии РПЖ.

##plugins.themes.bootstrap3.article.details##

Как цитировать
Щербаков K., Щербинин D., & Веселовский A. (2021). Влияние связывания гелданамицина с HSP90 на сайт фосфорилирования THR90. Biomedical Chemistry: Research and Methods, 4(3), e00145. https://doi.org/10.18097/BMCRM00145
Выпуск
Том 4 № 3 (2021)
Раздел
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Библиографические ссылки

  1. Culig, Z., Santer, F.R. (2014) Androgen receptor signaling in prostate cancer. Cancer Metastasis Rev., 33(2-3), 413-427. DOI
  2. Gelman, I.H. (2014) Androgen receptor activation in castration-recurrent prostate cancer: the role of Src-family and Ack1 tyrosine kinases. Int. J. Biol. Sci., 10(6), 620-626. DOI
  3. Culig, Z., Klocker, H., Bartsch, G., Hobisch, A. (2001) Androgen receptor mutations in carcinoma of the prostate: significance for endocrine therapy. Am. J. Pharmacogenomics, 1(4), 241-249. DOI
  4. Thakur, A., Roy, A., Ghosh, A., Chhabra, M., Banerjee, S. (2018) Abiraterone acetate in the treatment of prostate cancer. Biomed. Pharmacother., 101, 211-218. DOI
  5. Heinlein, C.A., Chang, C. (2004) Androgen receptor in prostate cancer. Endocr. Rev., 25(2), 276-308. DOI
  6. Dagar, M., Singh, J.P., Dagar, G., Tyagi, R.K., Bagchi, G. (2019) Phosphorylation of HSP90 by protein kinase A is essential for the nuclear translocation of androgen receptor. J. Biol. Chem., 294(22), 8699-8710. DOI
  7. Hoter, A., El-Sabban, M.E., Naim, H.Y. (2018) The HSP90 Family: Structure, Regulation, Function, and Implications in Health and Disease. Int. J. Mol. Sci., 19(9), 2560. DOI
  8. Solit, D.B., Scher, H.I., Rosen, N. (2003) Hsp90 as a therapeutic target in prostate cancer. Semin. Oncol., 30, 709-716. DOI
  9. Bohush, A., Bieganowski, P., Filipek, A. (2019) Hsp90 and Its Co-Chaperones in Neurodegenerative Diseases. Int. J. Mol. Sci., 20(20), 4976. DOI
  10. Wang, Y., McAlpine, S.R. Heat-shock protein 90 inhibitors: will they ever succeed as chemotherapeutics? (2015) Future Med. Chem., 7(2), 87-90. DOI
  11. Altieri, D.C. (2010) Mitochondrial Hsp90 chaperones as novel molecular targets in prostate cancer. Future Oncol., 6(4), 487-489. DOI
  12. Wei, T., Chang, C., Xue, L., Jieling, Zh., Jie, L. (2018) CASTp 3.0: computed atlas of surface topography of proteins. Nucleic Acids Research, 46, W363–W367. DOI
  13. Abraham, M.J., van der Spoel, D., Lindahl, E., Hess, B. and the GROMACS development team, (2020) GROMACS User Manual Release 2020
  14. Humphrey, W., Dalke, A., Schulten, K. (1996) VMD: Visual molecular dynamics. J. Mol. Graph., 14(1), 33–38. DOI
  15. The PyMOL Molecular Graphics System, Version 1.2r3pre, Schrödinger, LLC. (pymol.org/2/)
  16. Piovesan, D., Minervini, G., Tosatto, S.C.E. (2016) The RING 2.0 web server for high quality residue interaction networks. Nucleic Acids Research, 44(W1), W367-74. DOI
  17. Goenawan, I.H., Kenneth B., Lynn D.J. (2016) DyNet: visualization and analysis of dynamic molecular interaction networks. Bioinformatics, 32(17):2713-5. DOI
  18. Scardoni, G., Tosadori, G., Pratap, S., Spoto, F., Laudanna, C. (2015) Finding the shortest path with PesCa: a tool for network reconstruction. F1000Res., 4, 484. DOI
  19. Le Guilloux, V., Schmidtke, P., Tuffery, P. (2009) Fpocket: An open source platform for ligand pocket detection. BMC Bioinformatics, 10, 168. DOI
  20. Stebbins, C.E., Russo, A.A., Schneider, C., Rosen, N., Hartl, F.U., Pavletich, N.P. (1997) Crystal structure of an Hsp90-geldanamycin complex: targeting of a protein chaperone by an antitumor agent. Cell, 89(2), 239-250. DOI