Микробиом кишечника и метаболизм лекарственных соединений

##plugins.themes.bootstrap3.article.sidebar##

pdf html html (English)
Опубликован: Mar 31, 2021
DOI: https://doi.org/10.18097/BMCRM00146
Ключевые слова:
вычислительное моделирование; микрофлюидика; ксенобиотики; биотрансформация; метагеном; микробиота

##plugins.themes.bootstrap3.article.main##

Е.Н. Ильина
Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины ФМБА, 119435, Москва, Малая Пироговская ул., д. 1а
Е.М. Майорова
Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины ФМБА, 119435, Москва, Малая Пироговская ул., д. 1а
А.И. Манолов
Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины ФМБА, 119435, Москва, Малая Пироговская ул., д. 1а
А.А. Коренькова
Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины ФМБА, 119435, Москва, Малая Пироговская ул., д. 1а
В.В. Бахметьев
Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины ФМБА, 119435, Москва, Малая Пироговская ул., д. 1а
К.С. Горбунов
Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины ФМБА, 119435, Москва, Малая Пироговская ул., д. 1а

Аннотация

В курсе физиологии человека кишечник традиционно рассматривают как метаболически активный орган, деятельность которого связывают в первую очередь с продукцией многочисленных пищеварительных ферментов. Развитие технологий молекулярного анализа позволило существенно детализировать эту картину, в первую очередь за счет расшифровки метаболического потенциала кишечной микробиоты. Данные многочисленных метагеномных исследований свидетельствуют, что количество эукариотических и бактериальных клеток в организме человека сопоставимо – около 3.0х1013, при этом количество генов в метагеноме кишечника в сто раз больше, чем в геноме человека. Очевидно, что микробиота кишечника оказывает как прямое, так и опосредованное влияние на метаболизм лекарственных препаратов и ксенобиотиков, что может сказаться на их эффективности и токсичности. Обнаружено, что ксенобиотики, вводимые перорально, могут метаболизироваться кишечными микробными ферментами еще до всасывания из желудочно-кишечного тракта в кровь. Метаболические реакции, выполняемые микробиотой кишечника, значительно отличаются от метаболических реакций печени, обеспечивая модификацию лекарственных препаратов путем ацетилирования, деацетилирования, декарбоксилирования, дегидроксилирования, деметилирования, дегалогенирования и др. Несмотря на то, что метаболизм ксенобиотиков микробными ферментами кишечника до некоторой степени известен, информация о конкретной микрофлоре, опосредующей каждую метаболическую реакцию, всё ещё ограничена, в первую очередь, отсутствием адекватной модели микробного сообщества кишечника, позволяющей накапливать экспериментальные данные для построения вычислительных моделей. Сегодня в исследовании метаболизма лекарственных средств применяют микрофлюидные чипы, на которых функции различных органов и тканей, таких как печень, почки, легкие и кишечник, воспроизводятся в виде in vitro моделей в форме 2D и 3D клеточных культур. Дополнение таких систем микробным сообществом позволит максимально приблизиться к моделированию in vitro сложных биологических процессов в интересах фармакологических исследований и накопления данных для построения вычислительных моделей.

##plugins.themes.bootstrap3.article.details##

Как цитировать
Ильина E., Майорова E., Манолов A., Коренькова A., Бахметьев V., & Горбунов K. (2021). Микробиом кишечника и метаболизм лекарственных соединений. Biomedical Chemistry: Research and Methods, 4(1), e00146. https://doi.org/10.18097/BMCRM00146
Выпуск
Том 4 № 1 (2021)
Раздел
ОБЗОРЫ

Библиографические ссылки

  1. Nebert, D.W., Zhang, G., Vesell, E.S. (2008). From human genetics and genomics to pharmacogenetics and pharmacogenomics: past lessons, future directions. Drug Metabolism Reviews, 40(2), 187–224. DOI
  2. Sender, R., Fuchs, S., & Milo, R. (2016). Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biology, 14(8), e1002533. DOI
  3. Qin, J., Li, R., Raes, J., Arumugam, M., Burgdorf, K. S., Manichanh, C., Nielsen, T., Pons, N., Levenez, F., Yamada, T., Mende, D. R., Li, J., Xu, J., Li, S., Li, D., Cao, J., Wang, B., Liang, H., Zheng, H., Xie, Y., Tap, J., Lepage, P., Bertalan, M., Batto, J.M., Hansen, T., Le Paslie,r D., Linneberg, A., Nielsen, H.B., Pelletier, E., Renault, P., Sicheritz-Ponten, T., Turner, K., Zhu, H., Yu, C., Li, S., Jian, M., Zhou, Y., Li, Y., Zhang, X., Li S., Qin, N., Yang, H., Wang, J., Brunak, S., Doré J., Guarner, F., Kristiansen, K., Pedersen, O., Parkhill, J., Weissenbach, J., MetaHIT Consortium, Bork, P., Ehrlich, S.D., Wang, J. (2010). A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature, 464(7285), 59–65. DOI
  4. Moya, A., & Ferrer, M. (2016). Functional Redundancy-Induced Stability of Gut Microbiota Subjected to Disturbance. Trends in Microbiology, 24(5), 402–413. DOI
  5. Spanogiannopoulos, P., Bess, E. N., Carmody, R. N., & Turnbaugh, P. J. (2016). The microbial pharmacists within us: a metagenomic view of xenobiotic metabolism. Nature Reviews. Microbiology, 14(5), 273–287. DOI
  6. Haiser, H. J., & Turnbaugh, P. J. (2013). Developing a metagenomic view of xenobiotic metabolism. Pharmacological Research, 69(1), 21–31. DOI
  7. Zimmermann, M., Zimmermann-Kogadeeva, M., Wegmann, R., & Goodman, A. L. (2019). Separating host and microbiome contributions to drug pharmacokinetics and toxicity. Science (New York, N.Y.), 363(6427), eaat9931. DOI
  8. Singh, K. S., Sharma, R., Reddy, P., Vonteddu, P., Good, M., Sundarrajan, A., Choi, H., Muthumani, K., Kossenkov, A., Goldman, A. R., Tang, H. Y., Totrov, M., Cassel, J., Murphy, M. E., Somasundaram, R., Herlyn, M., Salvino, J. M., & Dotiwala, F. (2021). IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance. Nature, 589(7843), 597–602. DOI
  9. Zimmermann, M., Zimmermann-Kogadeeva, M., Wegmann, R., Goodman, A.L. (2019). Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes. Nature. 570(7762), 462-467. DOI
  10. Choi, M. S., Yu, J. S., Yoo, H. H., & Kim, D. H. (2018). The role of gut microbiota in the pharmacokinetics of antihypertensive drugs. Pharmacological Research, 130, 164–171. DOI
  11. Guo, Y., Lee, H., & Jeong, H. (2020). Gut microbiota in reductive drug metabolism. Progress in Molecular Biology and Translational Science, 171, 61–93. DOI
  12. Wang, Y., Zhang, C., Hou, S., Wu, X., Liu, J., & Wan, X. (2020). Analyses of Potential Driver and Passenger Bacteria in Human Colorectal Cancer. Cancer Management and Research, 12, 11553–11561. DOI
  13. Shi, H., Shi, Q., Grodner, B., Lenz, J. S., Zipfel, W. R., Brito, I. L., & De Vlaminck, I. (2020). Highly multiplexed spatial mapping of microbial communities. Nature, 588(7839), 676–681. DOI
  14. Straussman, R., Morikawa, T., Shee, K., Barzily-Rokni, M., Qian, Z. R., Du, J., Davis, A., Mongare, M. M., Gould, J., Frederick, D. T., Cooper, Z. A., Chapman, P. B., Solit, D. B., Ribas, A., Lo, R. S., Flaherty, K. T., Ogino, S., Wargo, J. A., & Golub, T. R. (2012). Tumour micro-environment elicits innate resistance to RAF inhibitors through HGF secretion. Nature, 487(7408), 500–504. DOI
  15. Geller, L. T., Barzily-Rokni, M., Danino, T., Jonas, O. H., Shental, N., Nejman, D., Gavert, N., Zwang, Y., Cooper, Z. A., Shee, K., Thaiss, C. A., Reuben, A., Livny, J., Avraham, R., Frederick, D. T., Ligorio, M., Chatman, K., Johnston, S. E., Mosher, C. M., Brandis, A., Fuks, G., Gurbatri, C., Gopalakrishnan, V., Kim, M., Hurd, M.W., Katz, M., Fleming, J., Maitra, A., Smith, D.A., Skalak, M., Bu, J., Michaud, M., Trauger, S.A., Barshack, I., Golan, T., Sandbank, J., Flaherty, K.T., Mandinova, A., Garrett, W.S., Thayer, S.P., Ferrone, C.R., Huttenhower, C., Bhatia, S.N., Gevers, D., Wargo, J.A., Golub, T.R., Straussman, R. (2017). Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine. Science, 357(6356), 1156–1160. DOI
  16. Mima, K., Nishihara, R., Qian, Z. R., Cao, Y., Sukawa, Y., Nowak, J. A., Yang, J., Dou, R., Masugi, Y., Song, M., Kostic, A. D., Giannakis, M., Bullman, S., Milner, D. A., Baba, H., Giovannucci, E. L., Garraway, L. A., Freeman, G. J., Dranoff, G., Garrett, W. S., Huttenhower, C., Meyerson, M., Meyerhardt, J.A., Chan, A.T., Fuchs, C.S., Ogino, S. (2016). Fusobacterium nucleatum in colorectal carcinoma tissue and patient prognosis. Gut, 65(12), 1973–1980. DOI
  17. Yu, T., Guo, F., Yu, Y., Sun, T., Ma, D., Han, J., Qian, Y., Kryczek, I., Sun, D., Nagarsheth, N., Chen, Y., Chen, H., Hong, J., Zou, W., Fang, J. Y. (2017). Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy. Cell, 170(3), 411-413. DOI
  18. Björkholm, B., Bok, C. M., Lundin, A., Rafter, J., Hibberd, M. L., & Pettersson, S. (2009). Intestinal microbiota regulate xenobiotic metabolism in the liver. PloS One, 4(9), e6958. DOI
  19. Clayton, T. A., Baker, D., Lindon, J. C., Everett, J. R., & Nicholson, J. K. (2009). Pharmacometabonomic identification of a significant host-microbiome metabolic interaction affecting human drug metabolism. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 106(34), 14728–14733. DOI
  20. Stein, A., Voigt, W., & Jordan, K. (2010). Chemotherapy-induced diarrhea: pathophysiology, frequency and guideline-based management. Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2(1), 51–63. DOI
  21. Higuchi, K., Umegaki, E., Watanabe, T., Yoda, Y., Morita, E., Murano, M., Tokioka, S., & Arakawa, T. (2009). Present status and strategy of NSAIDs-induced small bowel injury. Journal of Gastroenterology, 44(9), 879–888. DOI
  22. Hooper, L. V., Wong, M. H., Thelin, A., Hansson, L., Falk, P. G., & Gordon, J. I. (2001). Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine. Science, 291(5505), 881–884. DOI
  23. Claus, S. P., Ellero, S. L., Berger, B., Krause, L., Bruttin, A., Molina, J., Paris, A., Want, E. J., de Waziers, I., Cloarec, O., Richards, S. E., Wang, Y., Dumas, M. E., Ross, A., Rezzi, S., Kochhar, S., Van Bladeren, P., Lindon, J. C., Holmes, E., & Nicholson, J. K. (2011). Colonization-induced host-gut microbial metabolic interaction. mBio, 2(2), e00271-10. DOI
  24. Wikoff, W. R., Anfora, A. T., Liu, J., Schultz, P. G., Lesley, S. A., Peters, E. C., & Siuzdak, G. (2009). Metabolomics analysis reveals large effects of gut microflora on mammalian blood metabolites. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 106(10), 3698–3703. DOI
  25. Claus, S. P., Tsang, T. M., Wang, Y., Cloarec, O., Skordi, E., Martin, F. P., Rezzi, S., Ross, A., Kochhar, S., Holmes, E., & Nicholson, J. K. (2008). Systemic multicompartmental effects of the gut microbiome on mouse metabolic phenotypes. Molecular systems biology, 4, 219. DOI
  26. Pond, S. M., & Tozer, T. N. (1984). First-pass elimination. Basic concepts and clinical consequences. Clinical Pharmacokinetics, 9(1), 1–25. DOI
  27. Deloménie, C., Fouix, S., Longuemaux, S., Brahimi, N., Bizet, C., Picard, B., Denamur, E., & Dupret, J. M. (2001). Identification and functional characterization of arylamine N-acetyltransferases in eubacteria: evidence for highly selective acetylation of 5-aminosalicylic acid. Journal of Bacteriology, 183(11), 3417–3427. DOI
  28. Sousa, T., Yadav, V., Zann, V., Borde, A., Abrahamsson, B., & Basit, A. W. (2014). On the colonic bacterial metabolism of azo-bonded prodrugsof 5-aminosalicylic acid. Journal of Pharmaceutical Sciences, 103(10), 3171–3175. DOI
  29. Olekhnovich, E. I., Manolov, A. I., Pavlenko, A. V., Konanov, D. N., Fedorov, D. E., Tikhonova, P. O., Glushchenko, O. E., Ilina, E. N. (2020). Intestinal microbiom modulates the response to antitumor immunotherapy. Biomeditsinskaya Khimiya, 66(1), 54-63. DOI
  30. Hamid, O., Robert, C., Daud, A., Hodi, F. S., Hwu, W. J., Kefford, R., Wolchok, J. D., Hersey, P., Joseph, R. W., Weber, J. S., Dronca, R., Gangadhar, T. C., Patnaik, A., Zarour, H., Joshua, A. M., Gergich, K., Elassaiss-Schaap, J., Algazi, A., Mateus, C., Boasberg, P., … Ribas, A. (2013). Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. The New England Journal of Medicine, 369(2), 134–144. DOI
  31. Fedorov, D. E., Olekhnovich, E. I., Pavlenko, A. V., Klimina, K. M., Pokataev, I. A., Manolov, A. I., Konanov, D. N., Veselovsky, V. A., Ilina, E. N. (2020). Intestinal microbiome as a predictor of the anti-PD-1 therapy success: metagenomic data analysis. Biomeditsinskaya Khimiya, 66(6), 502-507. DOI
  32. Klaassen, C. D., & Cui, J. Y. (2015). Review: Mechanisms of How the Intestinal Microbiota Alters the Effects of Drugs and Bile Acids. Drug Metabolism and Disposition, 43(10), 1505–1521. DOI
  33. Maurice, C. F., Haiser, H. J., & Turnbaugh, P. J. (2013). Xenobiotics shape the physiology and gene expression of the active human gut microbiome. Cell, 152(1-2), 39–50. DOI
  34. Tsiaoussis, J., Antoniou, M. N., Koliarakis, I., Mesnage, R., Vardavas, C. I., Izotov, B. N., Psaroulaki, A., & Tsatsakis, A. (2019). Effects of single and combined toxic exposures on the gut microbiome: Current knowledge and future directions. Toxicology Letters, 312, 72–97. DOI
  35. David, L. A., Maurice, C. F., Carmody, R. N., Gootenberg, D. B., Button, J. E., Wolfe, B. E., Ling, A. V., Devlin, A. S., Varma, Y., Fischbach, M. A., Biddinger, S. B., Dutton, R. J., & Turnbaugh, P. J. (2014). Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature, 505(7484), 559–563. DOI
  36. Frommknecht H. (1988). Der Arzt--Partner der Privaten Krankenversicherung [The physician--the partner of private health insurance]. Versicherungsmedizin, 40(2), 33–34.
  37. Usenbaev A. (1971). Blood indices and their changes following blood giving by donors in different geographic localities. Sovetskoe zdravookhranenie Kirgizii, 1, 3–7.
  38. Palacios-González, B., Ramírez-Salazar, E. G., Rivera-Paredez, B., Quiterio, M., Flores, Y. N., Macias-Kauffer, L., Moran-Ramos, S., Denova-Gutiérrez, E., Ibarra-González, I., Vela-Amieva, M., Canizales-Quinteros, S., Salmerón, J., Velázquez-Cruz, R. (2020). A multi-omic analysis for low bone mineral density in postmenopausal women suggests a relationship between diet, metabolites, and microbiota. Microorganisms, 8(11), 1630. DOI
  39. Haiser, H. J., Gootenberg, D. B., Chatman, K., Sirasani, G., Balskus, E. P., & Turnbaugh, P. J. (2013). Predicting and manipulating cardiac drug inactivation by the human gut bacterium Eggerthella lenta. Science, 341(6143), 295–298. DOI
  40. Guthrie, L., Wolfson, S., & Kelly, L. (2019). The human gut chemical landscape predicts microbe-mediated biotransformation of foods and drugs. eLife, 8, e42866. DOI
  41. Integrative HMP (iHMP) Research Network Consortium (2014). The Integrative Human Microbiome Project: dynamic analysis of microbiome-host omics profiles during periods of human health and disease. Cell Host and Microbe, 16(3), 276–289. DOI
  42. Zhang, J., Wu, J., Li, H., Chen, Q., & Lin, J. M. (2015). An in vitro liver model on microfluidic device for analysis of capecitabine metabolite using mass spectrometer as detector. Biosensors & Bioelectronics, 68, 322–328. DOI
  43. Li, Z., Su, W., Zhu, Y., Tao, T., Li, D., Peng, X., & Qin, J. (2017). Drug absorption related nephrotoxicity assessment on an intestine-kidney chip. Biomicrofluidics, 11(3), 034114. DOI
  44. Sung J. H. (2020). A body-on-a-chip (BOC) system for studying gut-liver interaction. Methods in Cell Biology, 158, 1–10. DOI
  45. Picollet-D'hahan, N., Zuchowska, A., Lemeunier, I., & Le Gac, S. (2021). Multiorgan-on-a-Chip: A Systemic Approach To Model and Decipher Inter-Organ Communication. Trends in Biotechnology. Advance online publication. DOI
  46. An, F., Qu, Y., Luo, Y., Fang, N., Liu, Y., Gao, Z., Zhao, W., & Lin, B. (2016). A Laminated Microfluidic Device for Comprehensive Preclinical Testing in the Drug ADME Process. Scientific Reports, 6, 25022. DOI
  47. Esch, M. B., Mahler, G. J., Stokol, T., & Shuler, M. L. (2014). Body-on-a-chip simulation with gastrointestinal tract and liver tissues suggests that ingested nanoparticles have the potential to cause liver injury. Lab on a Chip, 14(16), 3081–3092. DOI
  48. Sung, J. H., Esch, M. B., Prot, J. M., Long, C. J., Smith, A., Hickman, J. J., & Shuler, M. L. (2013). Microfabricated mammalian organ systems and their integration into models of whole animals and humans. Lab on a Chip, 13(7), 1201–1212. DOI
  49. Ekkers, D. M., Branco Dos Santos, F., Mallon, C. A., Bruggeman, F., & van Doorn, G. S. (2020). The omnistat: A flexible continuous-culture system for prolonged experimental evolution. Methods in Ecology and Evolution, 11(8), 932–942. DOI
  50. Liu, Y., El Masoudi, A., Pronk, J. T., & van Gulik, W. M. (2019). Quantitative Physiology of Non-Energy-Limited Retentostat Cultures of Saccharomyces cerevisiae at Near-Zero Specific Growth Rates. Applied and Environmental Microbiology, 85(20), e01161-19. DOI
  51. Holt, L. J., Hallatschek, O., & Delarue, M. (2018). Mechano-chemostats to study the effects of compressive stress on yeast. Methods in Cell Biology, 147, 215–231. DOI
  52. Ekkers, D. M., Branco Dos Santos, F., Mallon, C. A., Bruggeman, F., & van Doorn, G. S. (2020). The omnistat: A flexible continuous-culture system for prolonged experimental evolution. Methods in Ecology and Evolution, 11(8), 932–942. DOI
  53. Spence, J. R., Mayhew, C. N., Rankin, S. A., Kuhar, M. F., Vallance, J. E., Tolle, K., Hoskins, E. E., Kalinichenko, V. V., Wells, S. I., Zorn, A. M., Shroyer, N. F., & Wells, J. M. (2011). Directed differentiation of human pluripotent stem cells into intestinal tissue in vitro. Nature, 470(7332), 105–109. DOI
  54. Hill, D. R., Huang, S., Nagy, M. S., Yadagiri, V. K., Fields, C., Mukherjee, D., Bons, B., Dedhia, P. H., Chin, A. M., Tsai, Y. H., Thodla, S., Schmidt, T. M., Walk, S., Young, V. B., & Spence, J. R. (2017). Bacterial colonization stimulates a complex physiological response in the immature human intestinal epithelium. eLife, 6, e29132. DOI
  55. Kolawole, A. O., & Wobus, C. E. (2020). Gastrointestinal organoid technology advances studies of enteric virus biology. PLoS pathogens, 16(1), e1008212. DOI
  56. Barrila, J., Crabbé, A., Yang, J., Franco, K., Nydam, S. D., Forsyth, R. J., Davis, R. R., Gangaraju, S., Ott, C. M., Coyne, C. B., Bissell, M. J., & Nickerson, C. A. (2018). Modeling host-pathogen interactions in the context of the microenvironment: three-dimensional cell culture comes of age. Infection and Immunity, 86(11), e00282-18. DOI
  57. Pusch, J., Votteler, M., Göhler, S., Engl, J., Hampel, M., Walles, H., & Schenke-Layland, K. (2011). The physiological performance of a three-dimensional model that mimics the microenvironment of the small intestine. Biomaterials, 32(30), 7469–7478. DOI
  58. Ingber D. E. (2016). Reverse Engineering Human Pathophysiology with Organs-on-Chips. Cell, 164(6), 1105–1109. DOI
  59. Imura, Y., Asano, Y., Sato, K., & Yoshimura, E. (2009). A microfluidic system to evaluate intestinal absorption. Analytical Sciences: the International Journal of the Japan Society for Analytical Chemistry, 25(12), 1403–1407. DOI
  60. Shah, P., Fritz, J. V., Glaab, E., Desai, M. S., Greenhalgh, K., Frachet, A., Niegowska, M., Estes, M., Jäger, C., Seguin-Devaux, C., Zenhausern, F., & Wilmes, P. (2016). A microfluidics-based in vitro model of the gastrointestinal human-microbe interface. Nature communications, 7, 11535. DOI
  61. Eain, M. M. G., Baginska, J., Greenhalgh, K., Fritz, J. V., Zenhausern, F., & Wilmes, P. (2017). Engineering solutions for representative models of the gastrointestinal human-microbe interface. Engineering, 3(1), 60-65. DOI
  62. Jalili-Firoozinezhad, S., Gazzaniga, F. S., Calamari, E. L., Camacho, D. M., Fadel, C. W., Bein, A., Swenor, B., Nestor, B., Cronce, M. J., Tovaglieri, A., Levy, O., Gregory, K. E., Breault, D. T., Cabral, J., Kasper, D. L., Novak, R., & Ingber, D. E. (2019). A complex human gut microbiome cultured in an anaerobic intestine-on-a-chip. Nature Biomedical Engineering, 3(7), 520–531. DOI