Компьютерное прогнозирование спектров биологической активности химических соединений: возможности и ограничения

Аннотация

Важной характеристикой химических соединений является их биологическая активность, поскольку ее наличие может стать основой для использования вещества в терапевтических целях, либо, напротив, ограничить возможности его практического применения вследствие проявления побочных и токсических эффектов. Компьютерная оценка спектра биологической активности дает возможность определить наиболее перспективные направления для тестирования фармакологического действия конкретных веществ и отсеять потенциально опасные молекулы на ранних стадиях исследований. Свыше 25 лет нами осуществляется разработка и совершенствование компьютерной программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances), предназначенной для прогнозирования спектра биологической активности вещества по структурной формуле его молекул. Прогноз осуществляется на основе анализа зависимостей «структура-активность» для соединений обучающей выборки, в настоящее время содержащей информацию о структурах и известных видах биологической активности более чем для миллиона молекул. Описание структуры молекул органического соединения реализовано в PASS посредством дескрипторов атомных окрестностей (Multilevel Neighborhoods of Atoms), прогнозирование активности для новых соединений выполняется алгоритмом на основе «наивного Байесовского подхода» и зависимостей «структура-активность», выявляемых при анализе обучающей выборки. Нами созданы и совершенствуются как локальные версии программы PASS, так и свободно доступные в Интернет веб-ресурсы на основе PASS (http://way2drug.com): прогноз нескольких тысяч видов биологической активности (фармакологические эффекты, молекулярные механизмы действия, специфическая токсичность и побочное действие, метаболизм, а также влияние на нежелательные мишени, молекулярный транспорт, генную экспрессию), прогноз цитотоксичности для опухолевых и неопухолевых клеточных линий, прогноз канцерогенности, прогноз индуцированных органическими соединениями изменений профилей экспрессии генов, прогноз взаимодействия с ферментами метаболизма лекарств, в том числе прогноз сайтов метаболизма, а также прогноз принадлежности к субстратам и/или метаболитам этих ферментов.

Веб-ресурс Way2Drug используют свыше 19 тысяч исследователей более чем из 100 стран мира, что позволило им осуществить свыше 600 тысяч прогнозов и опубликовать около 500 работ с описанием полученных результатов. Анализ опубликованных работ показывает, что в некоторых случаях приводимая авторами этих публикаций интерпретация результатов прогноза требует корректировки. В рамках настоящей работы мы представим теоретическое обоснование и рассмотрим на конкретных примерах возможности и ограничения компьютерного прогнозирования спектров биологической активности.