Компьютерная оценка селективности ингибирования мускариновых рецепторов M1-M4

##plugins.themes.bootstrap3.article.sidebar##

pdf html html (English)
Опубликован: Sep 7, 2018
DOI: https://doi.org/10.18097/BMCRM00072
Ключевые слова:
мускариновые ацетилхолиновые рецепторы ингибиторы конкурентное ингибирование докинг вычислительные методы молекулярная динамика QSAR

##plugins.themes.bootstrap3.article.main##

А.В. Микурова
Институт физиологически активных веществ Российской академии наук, 142432, Черноголовка Московской обл., Северный проезд, 1; Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича, 119121, Москва, Погодинская ул. 10
В.С. Скворцов
Институт физиологически активных веществ Российской академии наук, 142432, Черноголовка Московской обл., Северный проезд, 1; Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича, 119121, Москва, Погодинская ул. 10
О.А. Раевский
Институт физиологически активных веществ Российской академии наук, 142432, Черноголовка Московской обл., Северный проезд, 1

Аннотация

Разработан набор моделей для предварительной оценки значения константы ингибирования (Ki) потенциальных лигандов к четырем ацетилхолиновым мускариновым рецепторам М1-М4. В работе использованы сведения о трёхмерной структуре рецепторов человека М1, M2 и М4, а также модель рецептора М3, построенная по гомологии на основе структуры крысиного рецептора М3. Значения Ki для 42 соединений взяты из литературных источников. Для моделирования комплексов “белок-лиганд” использовали процедуры молекулярного докинга и последующей молекулярной динамики. На основании данных, полученных в ходе симуляции молекулярной динамики с использованием методов MM-PBSA/MM-GBSA, рассчитаны покомпонентно энергетические характеристики комплексов, которые были использованы в качестве независимых переменных для построения уравнений линейной регрессии с целью предсказания величины pKi. Уравнения, полученные для отдельных рецепторов, позволяют предсказывать pKi со средней точностью 0.65 логарифмической единицы.

##plugins.themes.bootstrap3.article.details##

Как цитировать
Микурова A., Скворцов V., & Раевский O. (2018). Компьютерная оценка селективности ингибирования мускариновых рецепторов M1-M4. Biomedical Chemistry: Research and Methods, 1(3), e00072. https://doi.org/10.18097/BMCRM00072
Выпуск
Том 1 № 3 (2018)
Раздел
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Библиографические ссылки

  1. Eglen, R. M. (2006). Muscarinic receptor subtypes in neuronal and non?neuronal cholinergic function. Autonomic and Autacoid Pharmacology, 26(3), 219-233. DOI
  2. Langmead, C. J., Watson, J., & Reavill, C. (2008). Muscarinic acetylcholine receptors as CNS drug targets. Pharmacology & therapeutics, 117(2), 232-243. DOI
  3. Freedman, S. B., Dawson, G. R., Iversen, L. L., Baker, R., & Hargreaves, R. J. (1993). The design of novel muscarinic partial agonists that have functional selectivity in pharmacological preparations in vitro and reduced side-effect profile in vivo. Life sciences, 52(5-6), 489-495. DOI
  4. Mikurova, A. V., Rybina, A. V., & Skvortsov, V. S. (2016). Prediction of selective inhibition of neuraminidase from various influenza virus strains by potential inhibitors. Biomeditsinskaya khimiya, 62(6), 691-703. DOI
  5. Thal, D. M., Sun, B., Feng, D., Nawaratne, V., Leach, K., Felder, C. C., ... & Kobilka, T. S. (2016). Crystal structures of the M1 and M4 muscarinic acetylcholine receptors. Nature, 531(7594), 335.
  6. Haga, K., Kruse, A. C., Asada, H., Yurugi-Kobayashi, T., Shiroishi, M., Zhang, C., ... & Kobayashi, T. (2012). Structure of the human M2 muscarinic acetylcholine receptor bound to an antagonist. Nature, 482(7386), 547.
  7. Kruse, A. C., Hu, J., Pan, A. C., Arlow, D. H., Rosenbaum, D. M., Rosemond, E., ... & Shaw, D. E. (2012). Structure and dynamics of the M3 muscarinic acetylcholine receptor. Nature, 482(7386), 552.
  8. Blundell, T., Carney, D., Gardner, S., Hayes, F., Howlin, B., Hubbard, T., ... & Sutcliffe, M. (1988). Knowledge?based protein modelling and design. European Journal of Biochemistry, 172(3), 513-520. DOI
  9. Berman, H. M., Westbrook, J., Feng, Z., Gilliland, G., Bhat, T. N., Weissig, H., ... & Bourne, P. E. (2000). The protein data bank. Nucleic acids research, 28(1), 235-242. DOI
  10. SYBYL-X 2.1. Certara, Princeton, NJ, USA.
  11. Halgren, T. A. (1996). Merck molecular force field. II. MMFF94 van der Waals and electrostatic parameters for intermolecular interactions. Journal of Computational Chemistry, 17(5/6), 520-552. DOI
  12. Scapecchi, S., Marucci, G., Matucci, R., Angeli, P., Bellucci, C., Buccioni, M., ... & Teodori, E. (2001). Structure–activity relationships in 2, 2-diphenyl-2-ethylthioacetic acid esters: unexpected agonistic activity in a series of muscarinic antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry, 9(5), 1165-1174. DOI
  13. Alexander, S. P., Christopoulos, A., Davenport, A. P., Kelly, E., Marrion, N. V., Peters, J. A., ... & Southan, C. (2017). The Concise Guide to PHARMACOLOGY 2017/18: G protein-coupled receptors. British journal of pharmacology, 174(S1). DOI
  14. Dei, S., Bellucci, C., Buccioni, M., Ferraroni, M., Guandalini, L., Manetti, D., ... & Romanelli, M. N. (2007). Synthesis, affinity profile, and functional activity of muscarinic antagonists with a 1-methyl-2-(2, 2-alkylaryl-1, 3-oxathiolan-5-yl) pyrrolidine structure. Journal of medicinal chemistry, 50(6), 1409-1413. DOI
  15. Kuntz, I. D., Blaney, J. M., Oatley, S. J., Langridge, R., & Ferrin, T. E. (1982). A geometric approach to macromolecule-ligand interactions. Journal of molecular biology, 161(2), 269-288. DOI
  16. Case, D. A., Cheatham, T. E., Darden, T., Gohlke, H., Luo, R., Merz, K. M., ... & Woods, R. J. (2005). The Amber biomolecular simulation programs. Journal of computational chemistry, 26(16), 1668-1688. DOI
  17. Massova, I., & Kollman, P. A. (2000). Combined molecular mechanical and continuum solvent approach (MM-PBSA/GBSA) to predict ligand binding. Perspectives in drug discovery and design, 18(1), 113-135. DOI
  18. Federal Research Center Computer Science and Control of Russian Academy of Sciences [Electronic resource]: site. - Moscow: FRC CS RAS.- URL: http://hhpcc.frccsc.ru (application date: 09/12/2018)